近期对绝经期激素替代疗法(HRT)产品警告标签的修改，加上对这类疗法风险与益处认识的不断深化，促使人们重新评估HRT在乳腺癌幸存者管理绝经症状中的作用。
HRT风险观点的转变
根据美国食品药品监督管理局(FDA)的"黑框警告"，激素替代疗法(HRT)—也称为绝经期激素治疗(MHT)—长期以来被认为会增加包括心血管疾病、乳腺癌和痴呆在内的健康问题风险。因此，临床医生可能一直对向特定患者群体开具这些药物持谨慎态度。
2025年11月，FDA宣布将从HRT产品中移除这些警告，但与全身性单一雌激素产品相关的子宫内膜癌风险警告除外。
FDA宣布后，美国临床肿瘤学会(ASCO)发布声明强调，HRT相关风险对雌激素反应性癌症患者（包括激素受体(HR)阳性乳腺癌患者）仍然升高。
与此同时，关于乳腺癌幸存者使用HRT缓解绝经症状的风险与益处的共同决策日益受到关注。例如，一个由25名成员组成的多学科小组审查了相关证据，并一致认为一些乳腺癌幸存者可能会选择使用HRT，"接受复发风险增加，以换取缓解绝经症状和改善生活质量"。
迈阿密大学席尔瓦综合癌症中心的乳腺医学肿瘤学家Lauren Oshry博士表示，总体而言，"HRT最有力的益处证据是用于治疗血管舒缩症状，如潮热和盗汗；性症状，包括阴道干涩和性交困难；以及预防围绝经期和绝经后妇女的骨质流失。"
最近的研究旨在阐明乳腺癌幸存者使用HRT的风险。2024年发表的一项系统性综述中，研究人员审查了与HRT相关的乳腺癌复发风险证据，发现较早的随机试验中存在风险增加，但在他们审查的观察性研究中没有这种增加。研究人员确定，关于这一主题的现有证据"质量低且过时"。
先前的一项综述报告称，全身性HRT导致乳腺癌复发的证据不足，而在对4项随机对照试验的荟萃分析中进行的亚组分析显示，仅在HR阳性乳腺癌患者中复发风险显著增加（风险比[HR]，1.8；95% CI，1.15-2.82；P = 0.010），而在HR阴性疾病患者中则无此现象（HR，1.19；95% CI，0.80-1.77；P = 0.390）。
癌症幸存者中HRT的风险与益处
宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院妇产科助理教授Arina Chesnokova博士表示："癌症幸存者中激素治疗的风险与益处关键取决于绝经年龄、癌症类型和激素敏感性，以及MHT的标准禁忌症。" 例如，在因治疗导致早期绝经的年轻患者与后来自然绝经的个体之间，风险-效益概况存在显著差异。
Chesnokova博士解释说，某些癌症治疗，如性腺毒性化疗和盆腔放疗，可能导致早发或早期绝经，从而大幅增加全因死亡率以及心血管疾病、骨质疏松和骨折、认知功能下降和痴呆的风险。"对于非激素敏感性癌症患者，强烈建议进行生理激素替代以减轻这些风险，并应在无其他禁忌症的情况下持续到自然绝经的平均年龄。"
Oshry博士表示："HRT的潜在风险还取决于制剂——单一雌激素、雌激素和孕激素，或雌激素配方——以及治疗时机，但对于有乳腺癌病史的女性，最令人担忧的风险是乳腺癌复发可能性的增加。"
在多学科小组中，Glynne及其同事一致认为，雌激素治疗不太可能增加雌激素受体(ER)阴性乳腺癌女性的这一风险，但明确指出ER阳性乳腺癌病史患者复发和乳腺癌死亡风险可能增加。不过，他们指出"风险增加的幅度将根据每位患者的背景风险而有所不同。"
正如2025年发表在《肿瘤学年鉴》(Annals of Oncology)上的一篇综述所述，现有证据表明单独的雌激素治疗不太可能增加乳腺癌风险。
印第安纳大学医学院生物化学、分子生物学和药理学系副教授、IU西蒙综合癌症中心研究员Jaeyeon Kim博士告诉《癌症治疗顾问》，"相反，潜在的乳腺癌风险似乎源于HRT环境中孕激素，特别是孕激素的使用。"
Kim博士表示，大量证据表明，孕酮而非雌激素是驱动成人乳腺上皮细胞增殖的主要激素。特别是孕激素"由于生物利用度更好且对孕酮受体的亲和力更高，对乳腺细胞增殖的影响比孕酮更强，因此孕激素比生物同质微粉化孕酮对乳腺癌的风险更高。"
尽管当前建议将HRT列为乳腺癌幸存者的禁忌，但Kim博士表示，证据表明"有限孕激素的雌激素治疗不仅可能安全，而且可能降低乳腺癌复发风险，尤其是与他莫昔芬联合使用时。" 随机预防性试验表明，他莫昔芬与高风险女性的乳腺癌风险降低相关，但仅在那些使用雌激素HRT的女性中观察到这一效果。
Kim博士解释说："这些看似违反直觉的发现可能归因于他莫昔芬的双重作用，作为一种竞争性拮抗剂，它似乎只在雌激素同时存在时才对雌激素受体起到抑制作用。在缺乏雌激素的情况下，他莫昔芬会像雌激素一样作用，可能会诱导孕酮受体表达，放大孕酮的作用，从而增加乳腺癌风险。" 需要更多证据来证实这一拟议机制。
HRT标签变更的专家意见
接受本文采访的专家普遍支持对用于绝经治疗的HRT产品修订警告标签。他们强调，在考虑这些疗法时，充分的风险分层和共同决策的重要性。
Oshry博士表示，标签变更"承认支持历史上对与绝经后HRT相关的乳腺癌风险担忧的不完善数据，并促进基于每个人独特情况和治疗目标对HRT风险和益处进行细致讨论。"
Chesnokova博士表示，就阴道雌激素产品而言，移除黑框警告代表了一项积极且期待已久的改变。"先前的警告缺乏证据支持，导致对绝经期泌尿生殖系统综合征(GSM)产生不必要的恐惧和治疗不足。" 她说："低剂量阴道雌激素对绝大多数患者（包括许多乳腺癌和妇科癌症幸存者）是安全的，鉴于其显著益处和最小的全身吸收，应被视为GSM的一线治疗。"
然而，她对移除关于这些产品的"真实且已确立的风险"警告表示担忧，例如在绝经10多年后开始使用时心血管事件和痴呆的风险，以及与孕激素相关的乳腺癌风险增加。
Chesnokova博士说："虽然激素治疗对血管舒缩症状高度有效，且适合许多患者，但它并非没有风险，也不是一种主要疾病预防策略。我担心当前的信息过于简化了证据，可能导致在没有充分风险分层的情况下不当使用。"
Kim博士表示，他预计FDA移除HRT产品警告将缓解关于在乳腺癌患者和幸存者中使用HRT的担忧，同时更好地促进这一领域的共同决策。
他说："我认识的一位肿瘤科医生担心，即使患者想要，推荐或开具HRT产品给乳腺癌患者或幸存者也可能面临法律责任。移除HRT的黑框警告可能有助于缓解这些担忧。"
关于HRT的共同决策
Oshry博士表示："临床医生必须认识到与治疗相关绝经和自然绝经相关的长期健康影响和生活质量问题。了解这些症状并与患者进行对话是第一步。"
Chesnokova博士建议，关于HRT缓解绝经症状的风险与益处的共同决策"应基于对患者癌症病史、绝经年龄、症状负担和雌激素剥夺的长期健康风险的清晰理解。" 理想情况下，寻求绝经症状治疗的癌症幸存者应由具有专门培训的临床医生管理，例如有照顾癌症幸存者经验的更年期协会认证执业医师。
Kim博士表示："在当前乳腺癌幸存者HRT建议的范围内，低剂量阴道雌激素不仅提供治疗泌尿生殖系统症状的良好选择，而且可以在没有子宫内膜增生风险的情况下缓解系统性绝经症状。"
尽管仍存在一些不确定性，但许多研究普遍支持阴道雌激素在此人群中的安全性，Glynne及其同事对阴道雌激素对乳腺癌幸存者的安全性表示强烈认可。
最近一项对8项观察性研究的荟萃分析的作者还发现，乳腺癌幸存者使用阴道雌激素与乳腺癌复发、乳腺癌死亡率或总体死亡率增加风险无关。
2023年一项针对近5万名乳腺癌女性的研究结果显示，使用阴道雌激素治疗的女性（包括ER阳性乳腺癌患者）与不使用HRT的女性相比，乳腺癌死亡风险没有增加。汇总完全调整模型显示，与不使用HRT相比，阴道雌激素治疗死亡率略有降低（HR，0.77；95% CI，0.63-0.94）。
在SEER-MHOS登记处18,620名女性乳腺癌患者的回顾性队列研究中，结果显示，与不使用阴道雌激素的患者相比，使用阴道雌激素的患者总体生存率显著提高（HR，0.56；P < 0.0001）和乳腺癌特异性生存率（HR，0.53；P = 0.014）。对HR阳性乳腺癌患者的亚组分析也显示，与不使用相比，使用阴道雌激素的患者总体生存率显著提高（HR，0.62；P = 0.0007）。
对于HRT有禁忌症且偏好非激素疗法的患者，有多种选择可用，包括神经激肽受体拮抗剂fezolinetant和elinzanetant。Chesnokova博士说："值得注意的是，elinzanetant已在接受辅助内分泌治疗的乳腺癌幸存者中进行了专门研究，为血管舒缩症状提供有针对性的、基于证据的非激素选择。"
Oshry博士指出，血管舒缩症状的其他非激素药物选择包括venlafaxine、oxybutynin和gabapentin，而非药物选择包括针灸、锻炼和瑜伽。"对于性副作用，建议使用含透明质酸的阴道保湿剂、润滑剂以及用于性交困难的局部lidocaine。"
Oshry博士补充说："对于非激素选项无法缓解的绝经症状，应讨论基于乳腺癌类型、如果ER阳性则的基础风险以及关于生活质量与风险平衡的个人偏好的风险评估。"
癌症幸存者中HRT的研究缺口
Oshry博士指出，需要高质量的试验数据来评估HRT在乳腺癌幸存者中的安全性。"一项设计类似于POSITIVE试验[NCT02308085]的单臂前瞻性试验，该试验评估了在早期HR阳性乳腺癌女性中中断辅助治疗尝试怀孕的安全性，将是一个有益的补充。"
Glynne及其同事正在计划一项名为"乳腺癌后激素治疗与结局"(MENO-ABC)的临床试验，以进一步明确有乳腺癌病史患者使用HRT的风险与益处。他们建议所有考虑在乳腺癌后使用HRT的患者都应入组。
Chesnokova博士表示，在该领域的众多额外研究缺口当中，迫切需要"对非激素敏感性癌症的年轻癌症幸存者使用不同雌激素制剂的比较有效性研究，特别是关于心血管、骨骼和认知结局的研究。"
她补充说："还需要对选择性乳腺癌人群（如弱ER阳性或三阴性疾病）中激素治疗的安全性和有效性进行进一步研究，以及对新型药物如estetrol和结合雌激素-选择性雌激素受体调节剂组合的研究。" 目前正在进行的3期试验正在评估estetrol治疗绝经后妇女中度至重度血管舒缩症状的有效性和安全性。
Chesnokova博士继续说："其他关键缺口包括了解睾酮治疗在癌症幸存者中的作用，确定对各种激素配方的反应和无反应的预测因素，以及解决获得高质量更年期护理方面的严重不平等问题。尽管认识不断提高，但与对长期健康和生活质量的影响相比，这一领域研究仍然不足，现有证据仅代表仍需探索内容的表面。"
披露声明：Chesnokova博士、Oshry博士和Kim博士均报告没有披露事项。一些研究报告了利益冲突。请参阅原始参考文献以获取完整披露。
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