多组学整合、成像和生物信息学的发展正在重塑科学家寻找与健康相关的生物标志物的方法。
精准医学的生物标志物开发面临一个顽固的悖论：尽管已经确定成千上万个候选标志物，但大多数永远不会进入医疗保健领域。即使在基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学和其他“组学”方法深刻改变了研究人员探究和理解生物系统的方式之后，这一发现与转化之间的差距依然存在。
随着人工智能支持的复杂计算框架的兴起，生物标志物研究正在进入一个更加整合的阶段。各种组学数据正在复杂的“多组学”分析中汇聚，这些分析也可以包含直接从临床获取的信息。
这种转变正在开辟新的研究途径，多器官、跨病理和数据驱动的探索变得越来越可行。这些技术进步也促使该领域解决持续存在的转化障碍，例如数据碎片化和各自为政的工作方式。
生物标志物发现中整合、多模态方法的兴起
传统上，生物标志物发现依赖于孤立地检查单一类型的组学数据。虽然并非没有成功，但这种方法未能考虑生物系统中连接各个生物学层的复杂动态。整合性多组学方法通过在同一分析中汇集多种类型的组学数据，有助于弥合这一差距。
“通过结合多层组学数据，我们可以更深入、更精确地理解疾病机制，”考文垂和华威病理服务部的生物化学和免疫学研究与培训经理、考文垂和华威大学医院多组学临床研究平台的首席科学家Emma Braybrook分享道。
哥伦比亚大学放射学、计算机科学和生物医学工程助理教授Junhao Wen博士解释说，研究一种生理状态如何在多个生物学水平上表现出来——从基因组学到可测量的疾病终点——使研究人员能够拼凑出其产生的原因途径。
新兴的空间组学技术正在增加另一层次的洞察力，它们使得将分子信息（如基因或蛋白质活动）直接映射到完整组织上成为可能，通常具有单细胞分辨率。它们提供了一种强大的方法来探究疾病异质性，对癌症生物标志物发现尤其重要。
与传统的“批量”分析不同，空间组学技术保留了目标生物分子在细胞和组织中的位置。由此产生的分子图谱揭示了理解疾病和识别临床相关生物标志物所需的空间动态和异质性。图片来源：考文垂和华威大学医院医学插画。
Braybrook解释说：“它让你能够可视化肿瘤微环境。你可以剖析肿瘤不同区域存在哪些细胞，它们的蛋白质表达如何变化，识别热点区域，并发现可能帮助解释为什么有些患者对药物有反应而其他患者没有的差异。”
整合努力不仅仅局限于组学，研究人员越来越多地进行跨分子、临床影像和患者健康记录数据的多模态分析。特别是脑影像遗传学，通过将影像生物标志物与遗传分析相结合，预测大脑结构在生命和疾病过程中如何发展和演变，已显示出巨大潜力。
汇集来自多个生物层和来源的数据可能有助于发现更适合临床的生物标志物。Braybrook指出：“使用组织进行常规检测通常过于侵入性，并且根据组织类型可能特别困难。但是，如果你能利用组织数据来理解生物学基础，然后将其与血液或尿液样本中循环的蛋白质或DNA联系起来——这些样本侵入性小得多——就可以得到更准确的诊断测试。”
从各种生物层中提取的“目录”生物标志物可以进行预测能力和成本效益比较——例如，评估昂贵的影像扫描中包含的高颗粒度空间信息与分子数据的可及性。
Wen回忆道：“很多时候审稿人问在体影像标志物与血浆生物标志物相比有什么优势。你不能说一个比另一个更好；这取决于背景和你试图回答的具体科学问题。”
解锁新的研究视角
对高度整合的生物标志物发现方法的追求正在重新定义科学家可以研究的问题类型以及他们可能如何处理这些问题。尽管假说驱动的研究仍然存在，但Braybrook解释说：“已经向数据探索和数据驱动的假说生成转变。”
能够更好地处理多组学数据集规模、复杂性和多维度的新型AI驱动方法推动了这一变化。弱监督机器学习提供了一种生物学上合理的方法来捕捉疾病异质性。这些算法在健康对照和患者人群上训练，可以揭示生物相关的疾病亚型，用于精准诊断和预后。
这样的框架允许研究人员跨越传统的疾病边界检查生物状态，潜地发现潜在的分子特征。例如，Braybrook 指出，炎症是“许多疾病共有的潜在通路，这意味着有些疾病可能比我们之前认为的更加相互关联。” Wen 指出，这些研究不仅可以揭示用于疾病预测的生物标志物，还可以用于跨疾病的药物再利用。
多器官方法虽然仍处于起步阶段，但也开始提供对疾病过程更精细的理解，这对于代谢或神经退行性疾病等全身性疾病尤其重要。例如，Wen 解释说：“我们知道眼部退化可能是检测大脑中阿尔茨海默病相关变化的非常早期的生物标志物，心血管因素也可能是一个早期迹象。利用来自不同器官的组学和影像生物标志物，可以为早期检测疾病提供额外的力量。”
研究也正在扩展到以疾病为中心的生物标志物之外。据 Wen 称，衰老和长寿是一个“非常热门的话题”。开发多组学、多器官的生物学衰老时钟是他的研究兴趣之一：通过捕捉某个器官在生物学上是比个体日历年龄更老还是更年轻，这些基于生物标志物的计算模型提供了“非常直观、非常直接的工具来量化衰老生物学和轨迹。” 这些模型有助于在疾病发作前收集宝贵的健康见解以及大脑-身体相互作用。
解决生物标志物发现中的数据挑战
随着多组学和 AI 驱动的方法获得动力，生物标志物发现中一个长期存在的瓶颈依然存在：获取高质量、可互操作且具有代表性的数据集。
像英国生物银行这样资金充足、大规模的努力——系统性地收集了超过 50 万人的健康相关样本和数据——非常罕见。
Braybrook 解释说：“很多时候，研究人员使用的是不满足诊断要求的回顾性样本。因此，数据可能不完整——你可能拥有某些组学测试的结果，而另一些缺失，并且关键信息如种族或性别可能无法获得，即使这些因素会影响生物标志物。”
Wen 指出，某些计算方法已经开始帮助填补这些空白，先进的 AI 方法允许科学家在建模疾病的同时，对缺失的模态数据进行插补。
Wen 分享说，尽管如此，由于数据的零散性和异质性，泛化能力通常仍然是一个问题；即使使用了像英国生物银行这样的大型数据集，模型在某个群体上训练后应用于另一个群体时，也会出现“巨大的性能下降”。
许多历史上被排除在外的人群在研究中仍然代表性不足，这可能会在整个研究管道中加剧健康差距。Wen 指出基因组学数据集多样性有所改善，而 Braybrook 强调，研究中的多样性和包容性的重要性——包括数据收集——“得到了英国国家健康研究所的认可，该机构要求确保资助的项目具有包容性，并有公众和患者参与，以确保研究成果能够造福和支持所有社区。”
然而，即使存在高质量的数据，这些数据也可能是使用不兼容的标准收集的，从而阻碍了整合，或者被锁定在私有或学术存储库中。
Wen 解释说：“这非常直观，非常简单：如果你在仔细考虑数据隐私和安全的情况下让所有数据开放，每个人都能获得更多数据。而这些‘大数据’将有利于你的机器学习模型，最终使你的结果更加稳健。”
某些领域已经在这方面取得了重大进展。例如，脑影像社区已经开发了一种标准化的格式，促进了跨机构的数据共享和分析。Wen 建议：“其他器官影像领域应该采用类似的结构。这也是我希望在遗传学领域、蛋白质组学领域等看到的情况。”
整合需要协作
在这个生物标志物发现的新阶段，最关键的一类整合可能不是计算上的，而是人员上的。
考虑到所需知识的广度——从各种组学到影像学、机器学习或临床实践——以及技术发展的速度，Wen 强调：“保持开放的心态，协调不同团队的专长非常重要。”
解决学术界、临床医生、监管机构和制药公司之间的隔阂仍然是重要的下一步。尽管政府和资助机构越来越多地支持跨领域合作，Braybrook 说，“但情况仍然有些脱节”，各个利益相关者往往有不同的优先事项和议程。
AI 模型被视为“黑箱”，加上围绕这些技术的伦理和隐私担忧，也造成了摩擦，这需要更好的教育、治理和监管——尤其是对于医疗数据和环境。
展望未来，患者和公众的参与仍然至关重要。Braybrook 解释说：“这有点挑战，但绝对是必要的挑战。因为从英国国家健康服务的角度来看，我们所做的一切都应该为了患者的利益。他们应该参与这些讨论和决策。”
打破学术界、临床医生和统计学家之间的各自为政，可能有助于解决“有前景的”生物标志物和临床适用生物标志物之间的不平衡。特别是，Wen 和 Braybrook 都强调了临床知识在这些努力中的重要性——从确保脑影像数据被准确处理，到保证临床需求与研究投资之间更好地匹配。
随着技术和计算进步迎来了生物标志物发现激动人心的新时代，协作、开放实践和包容性是将其承诺转化为现实的关键。
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