科学家们揭示了遗传因素如何影响生殖时间、衰老和健康，阐明了生育趋势及其对未来几代人的影响。这项研究涉及广泛的遗传学、生物学和社会经济因素，探讨了生殖特征与长寿、健康和后代结果之间的关系。
近期发表在《自然衰老》杂志上的一项研究回顾了人类生殖特征的遗传学及其与寿命、健康和后代结果的关系。人类生殖涉及多样的遗传、生物和社会经济因素。过去几十年中，生殖行为发生了显著变化，包括性行为和初潮年龄提前、无子女现象增加、子女数量减少以及生育年龄推迟。许多国家的第一胎出生年龄现在已达到30岁或以上，此时生育能力开始下降。
此外，父母之间孩子的出生间隔时间也往往更长。大约六分之一的夫妇面临不孕问题，终身不孕率估计为17.5%。同时，无子女现象也在增加，包括自愿选择不生育的人和因不孕而无法生育的人。这些变化归因于多种因素，如避孕措施、经济不确定性、健康状况、合法堕胎、难以找到伴侣和性别规范等。随着生殖寿命和生育年龄的推迟，以前未被观察到的遗传因素可能变得越来越重要。在本研究中，研究人员回顾了生殖特征和行为的遗传学。
生殖特征和衰老的遗传学
遗传权衡：虽然晚绝经与更长的寿命有关，但长期雌激素暴露可能会增加激素敏感性癌症的风险，展示了长寿与疾病风险之间的进化权衡。
自2000年代中期以来，全基因组关联研究（GWAS）推动了对生殖衰老和特征遗传学的理解。数百项GWAS评估了遗传学对生殖表型的贡献，包括首次生育年龄、睾酮水平、流产、男孩变声年龄、子宫内膜异位症和子女数量。这些努力揭示了数千个基因型-表型关联，表明多个单核苷酸多态性（SNPs）对生殖有贡献，可以映射到数百个基因。作者使用GWAS目录确定了159项相关研究中至少四个生殖特征的37个基因或位点。
这些基因中有超过一半与罕见的孟德尔疾病有关，包括10个与生殖障碍相关的基因。卵泡刺激素β亚基（FSHB）是最重要的生殖特征基因，含有11个生殖表型的GWAS信号。动力蛋白轴丝重链2（DNAH2）基因与子宫肌瘤、初潮年龄、睾酮和性激素结合球蛋白有关。雌激素受体1（ESR1）基因也与多个生殖特征有关，如首次性行为年龄、首次生育年龄、睾酮和性激素结合球蛋白。微染色体维持8同源重组修复因子（MCM8）基因与抗苗勒氏激素（AMH）水平、绝经年龄、子宫肌瘤、雌二醇和月经量过多有关。
生殖特征的遗传学还与其他特征和疾病有关，如骨质疏松症、乳腺癌、心血管疾病（CVD）和精神行为特征。此外，青春期和绝经期的起始年龄存在显著的人群差异，这与晚年的生活健康结果有关。较早的初潮年龄与心血管疾病、2型糖尿病和肥胖的风险增加有关。
流行病学研究表明，生殖衰老和特征与激素敏感性癌症有关，如睾丸癌、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌和子宫内膜癌。早期青春期和延迟绝经的人患激素受体阳性乳腺癌的风险更高。此外，延迟绝经的人可能具有较不高效的DNA损伤反应（DDR）机制。
生殖衰老、后代健康和长寿
父母年龄的影响：高龄父母增加了新生突变的风险，导致自闭症、精神分裂症和流产等问题，尤其是通过母系染色体错误和父系点突变。
研究将生殖寿命和标志物与长寿和衰老联系起来。早期绝经与DDR相关基因有关；最近一项研究将DDR相关基因的功能丧失变异和多样化的DDR过程与绝经年龄联系起来。检查点激酶2（CHEK2）的功能丧失突变已被报道会延迟绝经并提高Y染色体镶嵌丢失的风险。
此外，晚绝经与长寿和较低的发病率/死亡率有关。此外，长寿与癌症之间存在对抗性多效性关系。最近一项研究发现，携带卵巢衰老相关罕见蛋白质编码变异的个体癌症风险更高。其他研究表明，患有沃纳综合征或休顿-吉尔福德早老症的人会出现早绝经或低促性腺激素症。
青春期的起始时间、生殖窗口和生育能力与长寿以多种方式相关。一项研究发现，首次生育年龄的多基因评分每高出一个标准差，死亡率降低2%至4%。同样，另一项研究指出，男性青春期每推迟一年，寿命延长九个月。
此外，怀孕的心理压力可能会使生物年龄增加多达两年。父母的年龄可以通过新生突变对子女产生直接的生物学影响。例如，大规模的遗传异常，如细胞分裂错误，与母亲的高龄有关。
进化洞见和祖母效应
随着人类生殖行为的变化，进化理论中的“祖母效应”变得越来越重要。该理论认为，女性延长的非生殖寿命在支持后代和后续几代人方面发挥着重要作用，通过照顾孩子来实现这一作用。这种家庭动态和育儿角色进一步突显了衰老和生殖长寿的复杂性。
结论
关于生殖及其相关遗传学的大部分研究都集中在女性身上，当男性被纳入研究时，样本量通常较小或涉及特定对象。然而，要理解生殖衰老的相关因素、后果和原因，需要更多关于男性生殖特征的数据。值得注意的是，GWAS主要集中在欧洲血统的人群中。因此，实现生殖研究的更大多样性可以加速科学发现并增强转化工作。
期刊参考：
- Benonisdottir, S., Straub, V. J., Kong, A., & Mills, M. C. (2024). 女性和男性生殖特征的遗传学及其与健康、长寿和后代结果的关系. Nature Aging, 4(12), 1745-1759. DOI: 10.1038/s43587-024-00733-w,
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