帕梅拉·古德温收到了数百封患者的电子邮件，询问他们是否应该服用一种便宜且容易获得的药物——二甲双胍来治疗癌症。这是一个合理的问题：二甲双胍常用于治疗糖尿病，在数千项针对实验室细胞、动物和人的研究中，它被调查用于治疗多种类型的癌症。但作为多伦多大学西奈山医院的流行病学家和乳腺癌治疗的医学肿瘤学家，古德温建议不要这样做。没有金标准试验证明二甲双胍有助于治疗乳腺癌，而她最近的研究也表明并非如此。
二甲双胍的研发灵感来源于几个世纪以来使用法国紫丁香（或山羊草，学名 Galega officinalis）治疗类似糖尿病症状的做法。1918年，研究人员发现该草药中的一种化合物可以降低血糖。二甲双胍是这种化合物的化学近亲，自1994年在美国获批以来，一直是2型糖尿病的主要治疗方法。它价格低廉（每剂不到一美元），易于获得，副作用较少。如今，全球有超过1.5亿人在使用这种药物。
二甲双胍具有多种作用，如改善免疫功能和身体对胰岛素的反应，从而调节血糖。它还可以减缓实验室中癌细胞的生长。许多这些益处似乎源于二甲双胍在细胞能量中心——线粒体中的作用，它在那里减缓能量的产生并限制有害化学物质自由基的生成。
研究人员考虑将二甲双胍用于治疗多种疾病，从青光眼到多囊卵巢综合征再到青春痘。“它真的有一种成为潜在灵丹妙药的声誉，”蒙特利尔麦吉尔大学的肿瘤学家和研究员迈克尔·波拉克说。“关于二甲双胍还有很多工作要做。”（波拉克为对二甲双胍类似物感兴趣的生物技术公司提供咨询。）
但最新的研究已经说服了波拉克和其他一些人，将二甲双胍用于治疗癌症应该从清单上划掉。
更多研究，但无确凿证据
将二甲双胍与抗癌效果联系起来的第一个线索出现在2005年《英国医学杂志》的一篇短文中。研究人员分析了1993年至2001年间苏格兰泰赛德地区近12,000名新诊断为糖尿病患者的数据。其中，超过900人在研究期间发展为癌症。有趣的是，那些在研究期间某时服用过二甲双胍的人后来被诊断出癌症的可能性降低了23%。
这一发现激发了进一步研究糖尿病患者服用二甲双胍与乳腺癌、肝癌、卵巢癌和子宫内膜癌等风险之间的关系。2013年的一项分析涵盖了41项观察性研究中的100多万患者，结论是二甲双胍“可能显著降低患癌风险”。但这种关联并不是确凿的证据。
研究人员继续在培养皿中的细胞和实验动物中探索这种联系，发现二甲双胍可以减缓血液、乳腺、子宫内膜、肺、肝、胃和甲状腺癌细胞的生长。它还似乎使癌细胞对化疗药物更加敏感。在一项小鼠研究中，科学家将人类乳腺、前列腺或肺癌细胞移植到小鼠体内，并用标准化疗药物、二甲双胍或两者的组合进行治疗。组合疗法效果最好，防止了肿瘤生长并延长了复发时间。
这些发现对研究人员来说是有道理的。二甲双胍治疗糖尿病中的代谢问题，而癌症也与肥胖等代谢问题有关。甚至在2005年的《英国医学杂志》研究之前，古德温就已经注意到高胰岛素水平的乳腺癌患者预后较差。
这种逻辑加上有希望的数据，促使科学家们进行了多项随机对照试验——这是医学中的金标准实验。研究人员招募癌症患者，将他们分成两组。一组接受标准癌症治疗加二甲双胍；另一组接受标准治疗加安慰剂，即不含药物的药片。
结果，二甲双胍大败。尽管有许多研究正在进行中，但两种癌症类型的最新试验报告称，总体上二甲双胍没有带来任何益处。2024年6月，在芝加哥举行的美国临床肿瘤学会会议上，研究人员报告了一项加拿大试验的结果，该试验涉及407名低风险前列腺癌患者。这些患者在试验开始前六个月内被诊断出癌症，并决定监测其癌症而不立即开始治疗。一半的患者服用二甲双胍，另一半服用安慰剂。在18个月和36个月时进行活检，以测试他们的疾病是否进展，结果显示两组之间没有差异。
2023年9月在西班牙巴塞罗那举行的欧洲医学肿瘤学会大会上，一项更大规模的英瑞联合试验报告了近1,900名新诊断或复发的转移性前列腺癌患者的结果。这项试验也发现，与单独的标准治疗相比，二甲双胍加标准治疗并没有改善研究人群的整体前列腺癌生存率。
古德温领导的一项跨国乳腺癌研究同样令人失望。研究人员在2010年至2013年间招募了3,600多名患者；这些患者在入组前约一年被诊断出癌症，并已接受过化疗和手术。除了标准癌症治疗外，一半的患者接受了二甲双胍，另一半接受了安慰剂。到2016年，很明显，二甲双胍对约1,100名特定癌症亚型的参与者没有任何生存益处。当2020年研究结束时，研究人员分析了其余患者的生存情况，计算了有多少人仍然存活且未患乳腺癌或其他形式的癌症。二甲双胍对这些结果或整体生存率均无影响，研究团队于2022年报告了这一结果。
研究中的致命缺陷
回顾过去，研究人员认为他们知道为什么早期研究夸大了二甲双胍的潜力。麦吉尔大学的药物流行病学家萨米·苏伊萨指出，许多检查医疗记录的研究存在一个关键缺陷。
具体来说：研究人员筛选旧的医疗记录，查看某人是否曾经服用过二甲双胍。然后，他们将服用过该药物的患者的癌症发生率与从未服用过的患者进行比较。但只有活着的人才能服用二甲双胍。任何在有机会获得二甲双胍处方之前因癌症或其他原因死亡的人都被排除在外。这扭曲了结果，被称为“不朽时间偏倚”。苏伊萨说，这使得任何药物，无论是二甲双胍还是其他药物，看起来都能帮助患者生存，因为只有活着的人才能服用这种药物。
此外，科学家更倾向于发表显示二甲双胍有前景的研究，而不是那些显示其无效的研究，这扭曲了科学文献。
至于那些培养皿中的细胞和实验动物的研究，许多实验使用的二甲双胍剂量远高于人体使用的剂量。过多的二甲双胍会导致乳酸积累，这是一种低氧代谢的副产品，会使血液酸化并可能导致致命后果。
研究人员仍然怀疑二甲双胍可能对某些特定的癌症亚群有治疗作用。例如，在巴塞罗那报告的前列腺癌试验的作者建议，二甲双胍可能有助于癌症扩散到其他组织或多个骨骼部位的患者。古德温在她的试验中发现了一个迹象，即二甲双胍可能有助于那些癌症中含有某种版本的细胞生长基因 ERBB2 的女性。但要证明这一点，还需要另一项专门针对这些特定癌症女性的试验。目前，古德温还没有资金来跟进这一理论。
还有可能是临床试验招募的患者癌症已经太晚期。北卡罗来纳大学查珀尔希尔分校莱恩伯格综合癌症中心的妇科肿瘤学家维多利亚·贝-詹普说：“我一直认为我们对二甲双胍的要求太高了。也许它只是需要在癌症生长的更早阶段介入。”贝-詹普现在正在测试二甲双胍对早期子宫内膜癌或其前期病变的女性的效果。
其他人则在研究二甲双胍对口腔癌前病变患者的作用。“我们的想法是阻止这些病变进一步发展，或者逆转组织使其恢复正常，”明尼苏达大学梅森癌症中心的头颈癌外科医生弗兰克·翁德雷说。在一项涉及23人的小型无对照研究中，二甲双胍使四人的病变大小减半。翁德雷参与了两项正在进行的研究，其中一项是随机对照试验，以进一步测试二甲双胍在癌前病变患者中的效果；这些研究应在几年内得出结果。
降低期望值
二甲双胍还在测试用于其他条件，如痴呆症和一种名为脆性X综合征的遗传障碍。或许二甲双胍最有可能的应用是延缓衰老本身。“我认为治疗衰老和预防癌症比治疗癌症更容易，”纽约阿尔伯特·爱因斯坦医学院的老年科学家尼尔·巴齐莱说。通过增强胰岛素作用和代谢并减少自由基的产生，二甲双胍影响了衰老的所有关键标志，如DNA、线粒体和干细胞的问题，巴齐莱说。
他和他的同事正在筹集资金，准备在3,000名年龄在65至79岁之间且已有年龄相关疾病迹象的人群中进行一项随机对照试验。该试验将测试在六年内服用二甲双胍的人群中死亡人数是否更少。68岁的巴齐莱表示，他对二甲双胍的抗衰老能力充满信心，并已经开始自己服用这种药物。
其他人则对癌症研究中的教训保持警惕。波拉克说，许多其他医学领域的研究规模太小，无法证明二甲双胍有效，而苏伊萨指出，一些发现二甲双胍在服用人群中带来益处的研究，包括对长寿的研究，同样存在早期癌症研究中的问题。
简而言之，苏伊萨说，“不要轻信你听到的一切。”
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