哈佛医学院的一项研究揭示了一种高度专业化的调节性T细胞（Tregs），这些细胞可以抑制炎症并作为守门员来保护大脑内部区域。该研究还表明，这些特殊的T细胞在神经细胞发育和记忆形成中也起着重要作用。这项研究为理解大脑免疫系统提供了新的视角，并可能为治疗多种由脑部炎症驱动的神经退行性疾病开辟新的治疗方法。
差异化的神经元激活显示，在Tregs完整的实验小鼠（左）和Tregs耗竭的小鼠（右）之间存在显著区别。这一发现表明，Tregs在正常条件下确保健康的神经活动。图片：Mathis/Benoist实验室
研究表明，这些特殊的Tregs不仅控制进入大脑内部区域的通道，还确保大脑中负责短期记忆形成和存储的区域内的神经细胞得到适当的更新。这项研究得到了美国国立卫生研究院的部分资助，是解开大脑内复杂免疫细胞相互作用的重要一步。如果在进一步的动物实验中得到验证并在人类中确认，这项研究可能会为避免或减轻脑部疾病驱动的炎症开辟新途径。
“我们发现了一种尚未被充分描述的独特调节性T细胞群体，它们居住在大脑周围的脑膜中，参与一系列保护功能，作为其他免疫细胞的守门员，并参与神经细胞再生。”该研究的高级作者、哈佛医学院布拉瓦尼克研究所免疫血液学教授黛安·马蒂斯（Diane Mathis）表示。
这项工作增加了越来越多的研究证据，表明Tregs不仅执行传统的免疫调节职责，还作为特定组织的健康守护者。此前由马蒂斯领导的研究表明，肌肉中的Tregs在剧烈运动期间被激活，以抵御运动引起的炎症并维持肌肉健康。
“我们在脑膜中发现的Tregs具有适应特定组织需求的技能，”该研究的主要作者、哈佛大学肯尼思·C·格里芬研究生院艺术与科学学院免疫学项目的博士生米格尔·马林-罗德罗（Miguel Marin-Rodero）说。“这些发现与其他研究表明，Tregs通过开启和关闭特定基因来匹配其所在器官的身份和需求——它们真的是最好的免疫细胞。”
居住于大脑边界的Tregs充当守门员
脑膜是位于颅骨下的三层保护组织，保护大脑和脊髓免受损伤、毒素和感染。这个大脑边界宿主着多种免疫细胞。大多数这些细胞是先天性的，其角色和功能已经被相当明确地定义。但大脑边界也是适应性免疫细胞的家园，许多这类细胞在出生后发育，其在大脑免疫中的作用一直不太清楚。这项新研究提供了在体脑界面处Tregs（一种适应性免疫细胞）的详细特征。
为了了解Tregs在此背景下的作用，研究人员使用了一种基因技术从小鼠的脑膜中耗尽Tregs。缺乏Tregs的脑膜产生了高于正常水平的炎性化学物质干扰素-γ，导致广泛的脑膜炎症。Tregs的去除还使大脑内部区域向产生炎症的免疫细胞开放，并激活了通常由Tregs限制的邻近免疫细胞。这些免疫细胞不再受到Tregs的约束，渗入大脑并引起广泛的炎症和组织损伤。研究人员表示，这种炎症类似于阿尔茨海默病患者和小鼠大脑中观察到的损害和免疫细胞活动。
“这些实验表明，脑膜中的Tregs充当守门员，保护大脑内部区域。”马林-罗德罗说。
缺乏Tregs会损害记忆形成区域
接下来，研究人员检查了Tregs耗竭对不同脑区的影响。并非所有脑区都受到同等影响。在缺乏Tregs的情况下，炎性细胞主要聚集在海马体中，这是一个涉及学习、记忆形成和存储以及空间导航的大脑区域。海马体也是少数几个在成年后继续产生神经元的啮齿动物和人类大脑区域之一，因此对这一区域的攻击可能会影响记忆形成。
神经干细胞在海马体中经历了最显著的变化，这些细胞因Treg耗竭而发生巨大变化。这些细胞至关重要，因为它们能够分化为许多其他特化的大脑细胞。但在缺乏Tregs的情况下，它们分化为其他细胞的能力受到了严重影响，活动减缓甚至完全停止，开始死亡。
Treg耗竭似乎在海马体中留下了“疤痕”，导致短期记忆形成持续的功能缺陷。Treg缺乏的小鼠在Tregs恢复到正常水平数月后仍然出现了短期记忆问题。
那么，Tregs究竟是如何控制其他细胞的呢？
在最后的一组实验中，研究人员发现，在健康小鼠的大脑中，Tregs通过竞争共享资源——一种名为IL-2的生长因子——来控制引发炎症的免疫细胞。当Tregs被移除时，其他免疫细胞能够吞噬这种细胞燃料，迅速增殖并产生炎性蛋白质。
理解和治疗神经退行性疾病的途径
炎症长期以来被认为与多种神经退行性疾病有关，所以接下来的问题是：人类大脑中的Tregs是否在遏制驱动这些退行过程的炎症中发挥作用？马蒂斯的团队正在使用阿尔茨海默病的小鼠模型进行研究。同时，他们也在与麻省总医院神经病理学和神经外科部门的同事合作，研究这一过程在患有阿尔茨海默病的人类大脑中是如何发生的。
近年来，基于Treg的疗法引起了广泛关注，人们希望通过这些细胞以器官或组织特异性的方式治疗免疫介导的疾病。这些努力包括实验室修饰的Tregs（CAR-Tregs和T细胞受体Tregs），以及设计能够精确改变Treg功能的治疗分子。
“确切了解Tregs如何执行其保护职责，有一天可能帮助我们设计增强其活性的治疗方法，以调节广泛的疾病过程。”马蒂斯说。
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