一小群受损免疫细胞可能造成远超其数量的危害。
加州大学洛杉矶分校的最新研究揭示了这一现象：科学家识别出一种异常的巨噬细胞种群——这些本应负责清理组织碎片并维持秩序的免疫巡逻兵，在衰老肝脏和脂肪肝损伤肝脏中会陷入衰老状态。它们停止分裂、拒绝死亡，并开始向周围组织释放炎症信号。
“衰老细胞虽然数量稀少，但想象一下405号公路上抛锚的汽车，”该研究资深作者、加州大学洛杉矶分校伊莱和埃迪丝·布罗德再生医学与干细胞研究中心成员安东尼·科瓦鲁比亚斯表示，“仅一辆停滞的车就能导致数英里交通堵塞。若五到十辆逐渐累积，对组织造成的破坏将极为巨大。”
多年来，学界一直争论巨噬细胞是否真会进入衰老状态。部分难点在于健康巨噬细胞已携带某些与衰老相关的分子特征，难以区分正常免疫工作与细胞损伤。
加州大学洛杉矶分校团队声称找到了更精准的鉴别方法。
隐藏于表象的分子特征
研究人员发现p21与TREM2蛋白构成的双组分特征标记。当这两种蛋白同时出现时，表明巨噬细胞功能异常并正在刺激周围组织炎症。
该组合特征在肝脏中尤为显著：年轻小鼠肝脏中约5%的巨噬细胞呈现衰老模式，而老年小鼠比例升至60%-80%，与年龄相关的慢性肝炎发病率高度吻合。
研究团队还发现，除衰老外，胆固醇过量也是推动巨噬细胞衰老的关键力量。实验室中将健康巨噬细胞暴露于高浓度LDL胆固醇时，它们立即表现出衰老特征：停止分裂、分泌炎症蛋白，并产生与衰老肝组织相同的p21-TREM2特征。
“生理上巨噬细胞能处理胆固醇代谢，”该研究第一作者、科瓦鲁比亚斯实验室博士生伊万·萨拉迪-佩雷斯指出，“但在慢性状态下，这会转为病理性过程。观察由营养过剩和血液胆固醇过量驱动的脂肪肝疾病时，这些过量胆固醇正是衰老巨噬细胞种群的主要推手。”
此项发现有助于解释脂肪肝疾病的长期难题：该病症不仅涉及器官内脂肪堆积，更包含持续低度炎症环境，而这些变异免疫细胞可能是损伤持续的关键原因。
胆固醇、应激与僵化的免疫反应
研究人员将细胞衰老描述为一种应激反应。当细胞承受过度压力时，会停止分裂却未安静消亡，反而持续释放炎症分子——即所谓“毒性分泌混合物”。
这些巨噬细胞的应激源不仅与胆固醇过载相关，更涉及深层功能障碍：细胞形成脂滴、代谢模式改变、激活与I型干扰素信号通路相关的炎症路径（该反应通常关联抗病毒防御），同时清除凋亡细胞的能力显著下降——而这是健康巨噬细胞的核心职能。
这一现象至关重要，因为肝脏依赖定居巨噬细胞（即库普弗细胞）维持组织稳定。研究显示，在衰老肝脏中，库普弗细胞比肝细胞或内皮细胞更易成为主要的衰老细胞种群。
研究团队还将视野拓展至人类：由血细胞培养的人类巨噬细胞在DNA损伤后呈现相似的衰老状态，同样表现为p21和TREM2水平升高；通过分析人类肝脏活检的公开基因组数据，他们在病变肝脏中同样检测到升高的衰老巨噬细胞特征。
虽然这不能直接证明该过程独立引发人类疾病，但表明此现象并非小鼠实验特有。
清除衰老细胞后的变化
为验证这些巨噬细胞是损伤根源还是单纯表征，团队使用药物ABT-263（可触发衰老细胞死亡）进行干预。
在饮食诱导的脂肪肝小鼠模型中，效果显著：肝脏重量从占体重7%降至健康的4%-5%；总体重从平均40克降至30克（下降25%），即使动物仍维持高脂高胆固醇饮食。肝脏外观亦明显改善，从肿大泛黄转为体积缩小、色泽深红。
“最令我震撼的是，”萨拉迪-佩雷斯表示，“清除衰老细胞不仅能延缓脂肪肝发展，实际实现了病情逆转。”
治疗还降低了肝脏炎症信号及衰老巨噬细胞负荷。老年小鼠治疗后，肝脏中携带衰老特征的巨噬细胞比例急剧下降；在模拟代谢功能障碍相关脂肪性肝病的小鼠模型中，药物减轻了体重、脾脏肿大、肝脏脂肪堆积和炎症标志物，同时将肝脏NAD+水平提升约30%。
但改善存在局限：治疗虽减轻脂肪堆积（肝 steatosis），却未显著改变该模型中的纤维化程度，表明药物对部分肝脏损伤的缓解效果优于全面逆转。
衰老理论的广义框架与局限
该发现契合衰老科学的核心观点——单一基础衰老机制可能同时驱动多种重大疾病。若衰老巨噬细胞是肝脏慢性炎症的燃料，同类细胞也可能导致其他器官功能障碍。
研究人员已在癌症和神经退行性疾病领域探索此可能性。例如在大脑中，作为中枢神经系统定居巨噬细胞的小胶质细胞，在阿尔茨海默病等伴随碎片累积的疾病中可能面临相似压力。
“若能真正理解驱动衰老炎症的基础机制，”萨拉迪-佩雷斯强调，“我们便能靶向干预这些机制，不仅治疗脂肪肝，还可应对动脉粥样硬化、阿尔茨海默病和癌症——关键在于弄清这些细胞的起源。”
然而研究存在明确局限：动物实验主要依赖雄性小鼠，而性染色体可能影响衰老巨噬细胞行为（尚在研究中）；体内工作聚焦肝脏巨噬细胞，未涵盖脑、皮肤、心脏和脂肪组织中的其他定居巨噬细胞类型；尽管ABT-263在小鼠有效，但其人体应用毒性过高。
因此，当前核心结论并非治疗方案已成熟，而是某种曾被忽视的受损免疫细胞，对组织衰老的实际影响远超科学家先前认知。
研究的实践意义
该工作指向脂肪肝疾病治疗的新策略：靶向清除有害衰老巨噬细胞，而非仅关注饮食、减重或泛炎症控制。
同时，p21-TREM2特征为研究人员提供了精准识别此类细胞的方法，有望提升药物研发与早期疾病监测效率。
目前最迫切的后续步骤是寻找更安全的化合物，在避免ABT-263副作用的前提下清除这些细胞。
研究成果已在线发表于《自然·衰老》期刊。
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