一项新研究表明，配对使用两种现有药物可以逆转脂肪堆积并可能降低心血管风险。图片来源：Shutterstock
代谢功能障碍相关脂肪性肝病(MASLD)现已成为全球最常见的肝脏疾病，影响约三分之一的成年人。当过量脂肪在肝细胞内积聚时，就会发展成这种疾病，可能导致严重的肝损伤，并增加死于心脏和血管疾病的风险。
巴塞罗那大学最近的一项研究提出了使用现有药物的潜在突破。研究人员发现，两种药物——贝沙纤维和替米沙坦——能够显著减少该疾病动物模型中的肝脏脂肪。更令人鼓舞的是，联合使用这两种药物不仅改善了肝脏健康，还降低了相关的心血管风险。
由于该疾病的治疗选择仍然有限，这一发现指向了一种可能比许多实验性疗法更安全、更有效的新型治疗方法。
这项研究由巴塞罗那大学药学与食品科学学院教授Marta Alegret领导，并与多个主要研究机构合作，包括巴塞罗那大学生物医学研究所(IBUB)、肥胖和营养病理生理学CIBER区域(CIBEROBN)以及瑞典乌普萨拉大学。
为何重新利用现有药物很重要
许多针对代谢功能障碍相关脂肪性肝病(MASLD，以前称为脂肪肝)的实验性药物未能通过临床试验，通常是由于安全问题。这促使科学家探索药物再利用，即使用已获批准用于其他疾病的药物。
这种策略更快、更具成本效益且更安全，特别是对于通常没有症状的MASLD早期阶段。
Alegret解释道："我们专注于这些阶段，目的是防止疾病进展到更严重的阶段。但对于在这些早期阶段使用的药物，必须在人体中具有良好的安全性。"她补充说："这就是为什么我们研究了已在市场上用于其他病理的药物，这些药物已被证明非常安全，并可能在MASLD治疗中具有潜在益处。"
研究团队测试了一种降脂药物（贝沙纤维）和一种降压药物（替米沙坦），两者都用于管理心血管风险。贝沙纤维目前仅在日本上市，而替米沙坦在全球范围内广泛处方。Alegret强调："MASLD患者中心血管原因导致的死亡率很高，而且这些患者通常同时具有这两种风险因素。"
动物模型揭示显著效果
为了更好地了解药物如何发挥作用，研究人员在大鼠和斑马鱼幼体中进行了测试。斑马鱼已成为研究肝脏疾病的宝贵模型，因为它们的新陈代谢和肝功能与人类有重要的相似之处，同时允许更快、更经济的实验。
结果令人瞩目。贝沙纤维和替米沙坦的组合逆转了高脂肪和高果糖饮食导致的肝脏脂肪堆积。在大鼠中，同时使用两种药物的半剂量与单独使用任一药物的全剂量效果相当。
"与单一疗法相比，作用于不同致病途径的药物联合治疗可能是一种更好的策略，这要归功于可能的协同效应以及与使用每种药物较低剂量相关的毒性降低，"Alegret指出。
除了改善肝脏健康外，该治疗还可能降低血压和胆固醇水平。她强调："它降低了血压和胆固醇水平，所有这些都将导致心血管风险降低。"
药物如何以不同方式发挥作用
研究还揭示了这两种药物通过不同的生物途径发挥作用。研究人员首次确定了PCK1蛋白在替米沙坦如何减少肝脏脂肪方面的重要作用。
研究人员解释说："替米沙坦是一种已在其他MASLD模型中使用的药物，但主要是在疾病更高级阶段，其有益效果主要归因于抗炎和抗纤维化作用。但在疾病的早期阶段，尚无炎症或纤维化，只有脂质积累。"
在患有MASLD的动物中，肝脏中PCK1的水平低于正常水平。替米沙坦治疗恢复了这些水平，改变了肝脏处理营养物质的方式。
巴塞罗那大学教授表示："PCK1的增加将代谢物的流向从脂质合成转向葡萄糖合成。如果葡萄糖被输出并在血液中积累，葡萄糖产量的增加可能会产生负面影响，可能导致糖尿病，但我们注意到情况并非如此。"
仍处于早期但鼓舞人心
尽管结果很有希望，但研究仍处于早期阶段。这些发现来自动物研究，在治疗可用于人体测试之前还需要更多的工作。
Alegret表示："为了将其转化为MASLD患者的治疗方法，需要进行临床研究，以证明在动物模型中观察到的益处也出现在人类身上。"
研究团队目前正在探索相同的药物组合是否可以在疾病的更高级阶段起作用，特别是当存在肝纤维化时。他们还在开发包括肝脏疾病和心血管状况在内的新模型，以观察益处是否超出肝脏范围。
他总结道："此外，我们将开发一个涉及肝纤维化和心血管疾病的双模型，以观察有益作用是否不仅在肝脏中观察到，而且在动脉粥样硬化的减少中也观察到。"
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