随着年龄增长，负责维持我们血液和免疫系统的干细胞逐渐失去其恢复能力，但这一现象的原因一直不明确。一项来自日本和美国的新研究将焦点转向MLKL蛋白——一种传统上与细胞死亡相关的蛋白质，揭示了其作用的新维度。该研究阐明了细胞应激如何塑造干细胞老化过程，并指出了开发对抗年龄相关衰退疗法的潜在途径。
随着年龄增长，我们维持健康血液和强大免疫系统的能力逐渐下降，这主要是因为造血干细胞(HSCs)——负责产生所有血细胞类型的细胞——开始失去其有效性。正常情况下，HSCs既能自我更新，又能生成平衡的血细胞混合物，但随着时间推移，它们产生的新细胞减少，倾向于生成髓系细胞而非淋巴细胞，并且难以支持强大的免疫反应。累积的细胞损伤、基因活性变化、持续的低度炎症以及骨髓环境的改变，似乎都导致了这种衰退。然而，这些多样化应激如何共同削弱HSCs的精确机制一直不清楚。
来自日本东京大学和美国圣裘德儿童研究医院的研究人员试图揭示一个解释年龄相关应激如何驱动HSC功能退化的机制，重点关注受体相互作用蛋白激酶3(RIPK3)-混合谱系激酶样(MLKL)信号轴——这一通路传统上与坏死性凋亡或程序性细胞死亡相关。该研究由圣裘德儿童研究医院助理成员Masayuki Yamashita博士领导，他在调查期间是东京大学医学科学研究所的助理教授。其他合著者包括东京大学医学科学研究所的Atsushi Iwama博士和圣裘德儿童研究医院的Yuta Yamada博士，后者当时是东京大学医学科学研究所的研究生。
Yamashita博士解释研究动机时表示："我们在反复用5-氟尿嘧啶处理的MLKL基因敲除小鼠的HSCs中发现了一个意外现象，尽管HSC死亡没有明显差异，但与衰老相关的功能变化显著减弱，这促使我们调查该通路是否可能在细胞死亡之外诱导功能变化。"这一观察将研究重点转向MLKL的非致死性作用——这一概念后来在2026年4月6日发表在《自然通讯》第17卷的研究中得到突出。
为调查这一点，研究团队采用了遗传小鼠模型、应激处理和功能分析的组合方法。他们使用了野生型、MLKL缺陷型和RIPK3缺陷型小鼠，以及能够通过基于福斯特共振能量转移的生物传感器检测MLKL激活的特殊报告小鼠。小鼠暴露于模拟衰老的应激源，包括炎症、复制应激和致癌应激。然后主要通过骨髓移植评估HSC功能，这可以测量干细胞再生血液系统的能力。
补充分析包括流式细胞术、体外扩增、RNA测序、转座酶可及染色质测序、高分辨率显微镜、代谢分析和线粒体分析，使研究人员能够详细理解非致死性MLKL激活如何在分子、细胞和细胞器水平上损害HSC功能。
研究结果揭示了MLKL在HSC老化中的新非坏死性作用。虽然MLKL通常与细胞死亡相关，但其在HSCs中的激活并未增加细胞死亡或减少细胞数量。相反，应激诱导的MLKL激活是短暂的，并定位于线粒体，直接造成损伤，降低膜电位，改变线粒体结构，并损害能量产生。这些变化导致HSCs表现出衰老的标志性特征，如自我更新能力下降、淋巴细胞分化减少以及向髓系偏向输出的转变。
至关重要的是，删除或失活MLKL显著缓解了这些缺陷。即使在应激条件下或在老年动物中，MLKL缺陷的HSCs仍能维持再生能力，产生更健康的免疫细胞，显示较低的DNA损伤，并保持线粒体功能。有趣的是，这些改善发生在基因表达或染色质可及性没有显著变化的情况下，这表明MLKL主要通过转录后和细胞器水平机制驱动HSC衰老，而不是通过转录调控或炎症。
这些发现对理解衰老和潜在疗法具有广泛意义。通过将多种应激信号与MLKL介导的线粒体功能障碍联系起来，该研究确定了HSC衰老的共同通路。Yamashita博士强调："从长远来看，这项研究可能导致保护造血干细胞功能的疗法，最终改善接受化疗、放疗或移植患者的恢复和长期健康。通过揭示细胞死亡通路的非致死性激活如何驱动干细胞衰老，这些发现可能激发新型线粒体保护或坏死性凋亡调节药物的开发。"
参考文献：Yamada Y, Yang J, Saiki-Tsuchiya A, et al. Non-necroptotic MLKL function damages mitochondria and promotes hematopoietic stem cell aging. Nat Commun. 2026;17(1):2798. doi: 10.1038/s41467-026-71060-4
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