摘要
肠道微生物组由数万亿微生物组成，通过调节代谢、免疫反应和神经功能深刻影响人类健康。肠道菌群失调与多种炎症性疾病、代谢紊乱和神经退行性疾病相关。但确定潜在机制和建立因果关系极具挑战。临床前模型提供了疾病机制的深刻见解，并有助于识别潜在治疗干预靶点。人类微生物组行动联盟通过德尔菲调查评估了临床前模型（包括动物和细胞模型）在揭示疾病因果关系和研究宿主-微生物组相互作用中的效用。调查采用文献综述、专家研讨会和德尔菲问卷的结构化方法，收集了多领域利益相关者的见解。共识声明和建议为未来肠道微生物组相关疾病研究的模型选择提供了重要指导。
关键要点
- 德尔菲调查确认了微生物组研究的关键缺口和优先事项，强调跨学科协作和标准化方法的必要性。
- 生物标志物发现仍是优先事项，需稳健验证流程和临床应用中对微生物功能输出的考量。
- 临床前模型（包括无菌动物、类器官和离体系统）是理解宿主-微生物组功能相互作用的核心工具，但需提升标准化和转化相关性，并应用相关人类细菌分离株。
- 靶向肠道微生物组的治疗策略（如益生菌、益生元和粪菌移植）显示潜力，但临床实施需严格评估。
- 调查强调整合多组学方法以解析微生物组复杂性，弥合基础科学与临床转化之间的差距。
- 未来需解决伦理、监管和经济挑战，确保全球微生物组诊断和治疗的公平获取。
引言
肠道微生物群由居住在胃肠道的丰富多样微生物群落组成。过去二十年，其在生物医学研究中的重要性因其对健康和疾病的深远影响而被广泛认可。微生物群包括细菌、病毒、真菌和古菌，形成复杂的生态系统，与宿主动态互动，影响多种生理过程并维持稳态。测序技术和分析工具的进展显著提升了我们对肠道微生物组组成和功能的理解。越来越多证据表明，肠道微生物组与人类健康的多个方面（从代谢调节和免疫功能到神经发育和行为）密切相关。菌群失调指微生物群落在组成、丰度和多样性方面的改变，与急性和慢性疾病的发病机制有因果关联。这种微生物群落变化会级联影响宿主多种功能（包括免疫和神经系统、代谢和肠道屏障功能），创造利于病原体和共生微生物群落的有利或不利条件。菌群失调与肠道感染、炎症性肠病（IBD）、肠易激综合征、2型糖尿病（T2DM）、肥胖症、肝脏疾病、癌症甚至自闭症谱系障碍（ASD）等疾病相关。明确菌群失调的确切性质对于临床和治疗应用至关重要，需要更好地理解失调群落或单一微生物与疾病表型之间的因果关系机制。
临床前模型的应用
过去十年，旨在更好逼近生理条件的临床前模型（如类器官、芯片肠道和无菌动物模型）得到实质性发展和日益广泛的应用。这些模型还具有在宿主-微生物组相互作用中建立因果关系和确定潜在机制的潜力。通过德尔菲调查，我们评估了研究人员和临床医生对临床前模型（包括最新模型）在推断肠道微生物组（即微生物及其活动产物）与疾病因果关系以及展示微生物组衍生干预治疗潜力方面的意见。尽管临床前模型（如动物模型、类器官和芯片肠道系统）在治疗筛选和初步测试中具有价值，但重要的是需认识到人体试验对于确定这些干预的有效性至关重要。
微生物组因果关系
微生物组研究中的因果关系涉及理解微生物组变化与疾病发作、进展或加重之间的关系。需要确定微生物组变化是疾病发展的前兆、疾病过程或治疗的结果，还是独立贡献因素。这种区别对于揭示微生物群落与宿主健康之间复杂相互作用至关重要。此外，确立因果关系有助于解析疾病发病生理的分子机制，为治疗干预提供靶点。阐明微生物组在疾病病因学中的因果作用对于开发和评估基于微生物组的疗法至关重要。通过明确微生物组变化与疾病结果之间的因果关系，研究人员可增强设计直接针对疾病进展潜在机制的有效干预措施的能力，从而改善疾病预后。
临床前模型的作用
能重现宿主-微生物组相互作用的临床前模型常用于研究肠道微生物群与疾病状态之间的复杂相互作用，并建立因果关系。这些模型包括从体外连续培养系统到复杂动物模型的广泛实验系统。以体外连续发酵系统为例，其通过最小化动物实验为探索微生物-微生物相互作用提供了前景。体外模型可提供微生物生理和相互作用的受控条件下见解，促进微生物代谢、群落动态和环境刺激响应的研究。例如，体外发酵系统可在模拟胃肠道不同区域生理条件的情况下培养人源粪便样本，从而支持转化机制研究。虽然这些模型不提供宿主信息，但它们的高可重复性使研究者可操纵单个菌株或群落以探究其对宿主生理的影响。尽管体外模型如SHIME被广泛用于微生物组研究，但本德尔菲调查排除了体外模型，专注于能更全面解决宿主-微生物组相互作用和因果关系的体内系统。
微生物组研究德尔菲调查
德尔菲调查采用结构化迭代方法，汇集30-50位领先专家的意见，通过多轮匿名反馈和共识寻求，形成集体知识并解决争议问题。本次调查由人类微生物组行动联盟开展，评估临床前模型在揭示肠道微生物组与疾病联系及识别潜在治疗干预中的作用。尽管调查主要关注肠道微生物组研究，但承认皮肤、肺和口腔微生物组在健康和疾病中的关键作用。调查结果显示，在炎症性肠病（IBD）、肥胖症、2型糖尿病和肝脏疾病中，肠道微生物组的因果证据较强，而在自闭症中的证据尚不明确。研究强调需通过纵向研究和扩展自闭症研究来增强证据基础。
研究方法
德尔菲流程始于指导委员会的形成，负责文献综述、设置调查阶段、设计问卷和分析响应。专家小组由300位在临床前模型、因果关系和微生物组领域有经验的专家组成。调查通过两轮在线问卷进行，使用六点李克特量表评分。共识预先定义为≥66.7%的参与者同意。第一轮调查收到107位专家参与，第二轮85位完成调查。参与者背景以学术研究人员为主（72.1%），其次为临床医生（14.4%）和行业代表（10.5%）。专业领域主要集中在人类微生物组（31.8%）和胃肠病学（38.4%），地理分布以西欧为主（64%）。
主要发现
在因果关系方面，IBD（92.93%）、肥胖（89.32%）、T2DM（88.30%）和肝脏疾病（88.30%）的因果证据较强，但自闭症的证据仍不明确。器官oids和芯片肠道系统在研究肠道菌群因果作用中获得认可（74.74%和79.57%），尤其是与人源化动物模型结合时（92.08%）。治疗方面，肠道微生物组调节被广泛认可为IBD（92.63%）、肥胖（90.32%）、T2DM（92.22%）和肝脏疾病（91.86%）的有希望疗法。饮食干预（IBD 91.49%、肥胖97.96%、T2DM 94.68%）和合生元（IBD 77.42%、T2DM 69.66%）效果显著。但粪菌移植（FMT）和益生菌的有效性尚未达成共识。
未来方向
研究强调需标准化临床前研究方法，记录影响微生物组的因素，保持变异以反映个体差异，并确保动物模型特征的适当报告。建议整合多组学方法以解析微生物组复杂性，推动个性化医疗发展。同时需解决伦理、监管和经济挑战，确保全球微生物组诊断和治疗的公平获取。
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