锂盐已显示出治疗阿尔茨海默病的潜力，它能阻止大脑中某些蛋白质聚集在一起，但其对细胞更广泛层面的影响在很大程度上仍未得到充分探索。最近发表在《生物医学与药物治疗》期刊上的一项研究表明，氯化锂会改变多个细胞通路而不仅限于其主要靶点，从而改变各种与痴呆症相关的酶和结构蛋白的活性。这些结果表明，修改医疗治疗中使用的锂类型可能会改善经历记忆丧失和认知衰退患者的治疗效果。
阿尔茨海默病是最常见的痴呆形式，其特征是大脑中存在两个主要的物理特征。第一个是β-淀粉样蛋白的积聚，这种蛋白质在神经元之间形成粘性斑块。第二个涉及一种名为Tau的蛋白质，它通常有助于稳定脑细胞的内部结构。在痴呆症患者中，Tau会经历一种称为过度磷酸化的化学改变。
磷酸化是一种正常的化学反应，其中被称为激酶的酶将小化学标签（称为磷酸基团）附着到蛋白质上。这些标签就像开关一样，开启或关闭蛋白质的功能。当发生过度磷酸化时，激酶会向Tau蛋白附着过多的磷酸基团。这导致蛋白质从细胞的结构支撑物上脱落并缠绕在一起，最终损害神经元。
一种特定的激酶GSK-3β在阿尔茨海默病患者的大脑中高度活跃。这种过度活跃被认为是导致破坏认知功能的异常蛋白质缠绕的主要驱动因素。医学研究人员多年来一直在测试阻断这种酶的药物，以阻止Tau蛋白缠绕。氯化锂是一种强烈抑制这种特定激酶的化合物。
使用该化合物的实验室实验已成功减少Tau磷酸化，但针对人类患者的锂临床试验却产生了不一致的结果。最近的一篇研究论文为这些混合的医学结果提供了可能的解释。研究人员发现β-淀粉样蛋白斑块可以捕获无机锂盐，这意味着药物在到达细胞内目标激酶之前就被斑块吸收了。使用能够避免这些斑块的不同类型的有机锂盐可能会解决这个问题。
在推进新的临床试验之前，科学家需要更好地了解氯化锂在细胞内部的具体作用。芬兰东部大学的项目研究员多丽特·霍夫曼(Dorit Hoffmann)领导了一个研究团队来揭示这些细胞机制。同一机构的研究经理维尔皮·阿霍拉(Virpi Ahola)与一群生物学家和生物信息学专家共同撰写了这项研究。研究小组旨在绘制氯化锂如何与Tau、激酶和其他生物通路相互作用的图谱。
霍夫曼和阿霍拉在大学新闻稿中指出："我们的研究确定了几个受氯化锂治疗影响的与阿尔茨海默病相关的新磷酸化位点，并预测了多种激酶和Rho GTP酶活性的变化。这些分子在阿尔茨海默病中的作用需要进一步研究，以更好地了解锂化合物对阿尔茨海默病病理和疾病机制的影响。"
研究人员使用两种不同的实验室模型来观察氯化锂如何影响细胞。首先，他们使用了共培养方法，即在培养皿中一起培养两种类型的细胞。他们将小鼠神经元与小鼠小胶质细胞（大脑的主要免疫细胞）结合。然后，研究小组应用脂多糖和干扰素γ，这些化合物会触发免疫细胞的严重炎症反应。
这种模拟的大脑炎症成功地导致神经元中的Tau蛋白发生过度磷酸化。一旦疾病模型建立，研究人员就用不同浓度的氯化锂处理细胞。他们使用一种能够检测特定蛋白质及其磷酸基团的技术跟踪结果。他们想看看这种药物是否能够逆转炎症造成的损伤。
研究团队观察到锂治疗在某些附着位点上减少了Tau磷酸化。最高浓度的锂使Tau蛋白上一个特定位点的化学标签恢复到正常水平。在另一个附着位点，低浓度的锂实际上增加了磷酸基团的数量。这表明药物的效果在很大程度上取决于剂量和所检查的蛋白质特定部分。
在第二个实验中，科学家使用了一种人类骨癌细胞系。这些细胞经过基因改造，可以产生大量突变的人类Tau蛋白。特定的基因突变模拟了神经退行性疾病中观察到的极端过度磷酸化。研究团队用非常高剂量的氯化锂处理这些细胞，并使用磷酸化蛋白质组学技术进行检查。
磷酸化蛋白质组学是一种先进的分析技术，使科学家能够同时观察整个细胞中数千种磷酸化蛋白质。研究人员可以绘制出细胞活动的全面快照，而不仅仅是检查一两种蛋白质。在这种人类细胞模型中，研究人员观察到Tau磷酸化的广泛减少。锂治疗成功地从Tau蛋白的多个位点去除了磷酸基团，包括几个与阿尔茨海默病病理密切相关的附着位点。
磷酸化蛋白质组学分析的广泛数据还显示，氯化锂不仅阻断了目标GSK-3β酶。该化合物降低了几种其他激酶的活性，包括之前与认知衰退相关的PKCα。同时，治疗似乎增加了少数其他激酶的活性。这表明锂对细胞的调节酶具有广泛影响。
此外，研究人员观察到一种称为Rho GTP酶信号通路的生物网络发生了变化。Rho GTP酶是充当分子开关的蛋白质，用于控制细胞内部骨架（称为肌动蛋白细胞骨架）的形状和运动。哺乳动物有二十种不同的这些信号蛋白变体，它们必须不断开启和关闭以维持健康的细胞结构。数据显示，几种调节这些开关的蛋白质的磷酸化发生改变，表明这一结构通路出现失调。
虽然这些数据提供了对细胞化学的详细观察，但该研究也存在一些局限性。在人类细胞模型中使用的高浓度氯化锂远高于人体能安全耐受的水平。锂具有非常狭窄的治疗窗口，意味着治疗疾病所需的剂量非常接近导致严重毒性的剂量。在临床环境中使用如此高剂量会对患者的肾脏和甲状腺造成严重风险。
未来的研究需要探索较低、更安全剂量的锂如何影响这些新发现的激酶和结构蛋白。科学家还必须明确降低某些Rho GTP酶的活性在痴呆症进展过程中对脑细胞是有帮助还是有害。在不同剂量下绘制这些通路将帮助制药开发商设计更安全的治疗方法。通过确定需要靶向的具体酶，研究人员希望找到能够治疗记忆丧失而不会引起危险副作用的锂化合物。
该研究《氯化锂在细胞模型中改变Tau磷酸化、激酶活性和Rho GTP酶信号传导》由多丽特·霍夫曼(Dorit Hoffmann)、维尔皮·阿霍拉(Virpi Ahola)、纳丁·胡贝尔(Nadine Huber)、特穆·纳图嫩(Teemu Natunen)、斯蒂娜·莱斯凯拉(Stina Leskelä)、玛丽·塔卡洛(Mari Takalo)、亨娜·马蒂斯凯宁(Henna Martiskainen)、斯蒂芬妮·巴尔韦格(Stephanie Ballweg)、埃戈尔·沃罗诺夫(Egor Vorontsov)、斯特凡·塞尔泽(Stefan Selzer)、佩卡·卡利奥(Pekka Kallio)、伊恩·派克(Ian Pike)、琼尼·西尔维奥(Jouni Sirviö)、安娜凯萨·哈帕萨洛(Annakaisa Haapasalo)和米科·希尔图宁(Mikko Hiltunen)共同撰写。
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