当活细胞生长、分裂或对药物产生反应时，它们会释放微小的热量，这些热量提供了关于细胞活动的信息。但由于这些热信号极其微弱，传统上难以直接测量。
哈佛大学约翰·A·保尔森工程与应用科学学院（SEAS）的研究人员开发了一种热量计——一种测量生物系统与其环境之间热传递的设备——能够检测活细胞中约100皮瓦（万亿分之一瓦）量级的代谢热信号。该设备是迄今为止最灵敏的同类生物热量计。
这种新型"皮卡热量计"可以实时追踪小群体细菌的代谢，同时监测细菌生长对不同抗生素的反应变化。
这项研究来自乔斯特·弗拉萨克（Joost Vlassak）实验室，他是材料工程的艾波特和詹姆斯·劳伦斯教授，由哈佛大学助理研究员郑娟娟（Juanjuan Zheng）——弗拉萨克实验室的前博士后研究员——进行。该研究发表在《美国国家科学院院刊》（"A pico-calorimeter for cellular metabolism and antimicrobial susceptibility testing"）。
直接测量细胞热量
生物学家通常只能通过间接热量测定法测量细胞代谢，例如通过测量氧气消耗或化学副产物。相比之下，SEAS设备直接测量热量本身。
"热量是细胞代谢的直接指标，"弗拉萨克表示。"当细胞正常活动时，我们看到非常明显的指数级增长，这取决于培养基。"
该传感器由三个安装在极薄微机械膜上的微型玻璃毛细管组成。一个毛细管包含液体培养基中的生物样本，而另外两个作为参考。当样本中的细胞生长并消耗营养物质时，它们会释放热量，在样本毛细管和参考毛细管之间产生微小的温差。附近的热电堆（热-电转换器）读取这些温差。
毛细管和传感器被安置在真空室中，以保持热隔离。与弗拉萨克及其合作者开发的早期版本皮卡热量计相比，这种设计使灵敏度提高了一个数量级。早期版本由悬浮膜上的液滴组成。新的真空密封、微流体设计使新传感器更易于操作且更坚固。
细菌生长演示
为证明该设备的实用性，研究团队使用皮卡热量计追踪大肠杆菌的生长，起始仅有30-40个细菌。
他们还通过探索在细菌样本中添加抗生素时发生的热量信号变化，展示了该设备作为抗生素耐药性探针的潜力。在论文中，他们报告了大肠杆菌在三种具有不同作用机制的药物（氯霉素、利福平和氨苄西林）存在下的生长测量结果。
通过比较不同浓度下有无抗生素的热量轨迹，研究团队展示了药物如何改变代谢活动。由于所有测量都是直接的，它们可以在标准基于培养的方法之前很久就检测到变化。
研究人员使用皮卡热量计测量了暴露于三种类型抗生素的细菌的热流。
他们设想的另一个用例是用于败血症，弗拉萨克表示，患病患者的血液中可能每毫升只有几十个细菌。由于其高灵敏度，皮卡热量计原则上可以在几小时内监测类似小规模细菌群落的代谢活动和药物反应，而不是等待数天形成大菌落。
"最令人兴奋的部分是看到来自许多不同类型研究实验室的人询问我们的设备，"郑娟娟表示。"从微小的活体系统中测量动态信息非常困难。通过这个平台，我们可以开始实时监测细胞活力、生长率、增殖和药物反应。更广泛地说，它为我们提供了生物系统正在做什么的早期功能性读数——无论是生长、应激、对治疗的反应，还是改变其代谢状态。"
二十年的皮卡热量计研究
新设备建立在弗拉萨克研究组约二十年的微热量计和皮卡热量计工作基础上。2016年加入实验室后，郑娟娟最初开发了纳米热量计系统，用于研究薄膜形状记忆合金和金属玻璃中的相变。随着时间推移，她开始研究用于生物应用的超灵敏热量计方法，包括对大细胞和发育中的胚胎的代谢热量测量。
【全文结束】