超过50%的肺移植受者在接受新肺五年内会出现新肺排斥反应，然而这一高发并发症的原因一直是个医学谜团。
现在，西北医学的一项新研究发现，在移植后及慢性疾病状态下，异常细胞出现，它们之间的"对话"推动了肺损伤和移植排斥的发展。
这些发现不仅有助于解答排斥发生的原因，还已立即推动了针对移植排斥和其他肺部瘢痕疾病的新药探索。
"慢性肺移植排斥一直是个'黑箱'。我们知道它会发生，但确切原因不明。我们的研究提供了该疾病的首个全面细胞和分子路线图。"
安基特·巴拉特博士，通讯作者，西北大学芬伯格医学院胸外科教授兼西北医学坎宁胸科研究所执行主任
该研究将于10月22日发表在《JCI Insights》期刊上。
移植后第一年后的首要死因
美国每年进行约3000至3500例肺移植手术，迄今为止全球已进行超过69,000例。慢性肺移植物功能障碍(CLAD)，涵盖了慢性肺排斥的多种表现形式，仍是移植后第一年后的首要死因。一旦CLAD发生，目前尚无有效治疗方法，患者只剩下唯一选择：再次移植。
在这项新研究中，科学家评估了近160万个细胞，区分了来自供体肺的异常细胞与受体自身免疫系统的细胞。他们发现供体来源的结构细胞和受体的免疫细胞以有害方式相互"对话"，持续导致肺损伤。这些发现可能带来新的药物靶点，并提供见解，帮助各类肺部瘢痕疾病患者，而不仅仅是移植受者。
更多发现
科学家发现了一种驱动多种疾病的肺瘢痕形成的流氓细胞类型(KRT17和KRT5细胞)，包括特发性肺纤维化、间质性肺病、慢性阻塞性肺病、新冠病毒肺损伤和移植排斥。通过整合这一系列瘢痕肺疾病的数据，科学家创建了首个综合参考图谱，显示哪些分子特征在各种疾病中共享，哪些是每种疾病特有的。
"通过将慢性排斥与其他瘢痕肺疾病进行比较，我们识别出了共享和独特的特征，"也是西北大学罗伯特·H·卢里综合癌症中心成员的巴拉特说，"这意味着为一种疾病开发的治疗方法可能有助于其他疾病。其益处远远超出移植患者。"
科学家还识别出排斥肺中先前未被认识的细胞群。这些包括保持激活但功能失调的"耗竭"T细胞(参与免疫反应)，以及促进炎症和瘢痕形成的"超级激活"巨噬细胞(作为身体"清洁队"的免疫细胞)。
最后，巴拉特表示，科学家开发了新的计算方法来一起分析来自多项研究的数据，克服了先前阻止这种全面分析的技术障碍。
识别出的新药物靶点
巴拉特表示，科学家确定了驱动瘢痕形成的特定基因和信号通路(如PDGF、GDF15和TWEAK)，这使他们能够识别新药物的潜在靶点。一些现有药物，如尼达尼布(商品名：Ofev和Vargatef)和吡非尼酮(通常以商品名Esbriet销售)，已获批用于其他肺部疾病，可能被重新用于移植排斥。
"这些发现具有直接的转化潜力，"巴拉特说，"我们已经在基于这些发现探索治疗策略。"
对肺纤维化的广泛影响
巴拉特表示，虽然解决CLAD是本文的主要重点，但这项研究对理解和治疗所有形式的肺纤维化具有重大意义。
"我们识别出的分子通路和细胞类型与影响数十万患有各种肺部瘢痕疾病患者的状况相关，而不仅仅是移植受者，"巴拉特说，"这项工作实质上提供了理解肺瘢痕的'罗塞塔石碑'，无论初始触发因素是什么。"
其他西北大学研究作者包括袁庆严博士、开宝泰介、埃米莉亚·勒库奥纳、吴欣、重村正彦、孙海英、栗原知太、高如丽、费利克斯·L·努涅斯和G·R·斯科特·巴丁格。
【全文结束】
