心理困扰与后续认知衰退和痴呆症的纵向关联：一项多队列研究

Longitudinal associations of psychological distress with subsequent cognitive decline and dementia: a multi‐cohort study

ABSTRACT

INTRODUCTION

心理困扰已被认为与认知障碍有关。然而，这种关系是否为因果关系、反映了临床前痴呆的神经病理学，还是由共同原因导致的混杂效应，目前仍不清楚。

METHODS

在五项英国纵向研究中，我们使用线性模型和混合效应模型检验了心理困扰与后续认知能力的关联，并使用逻辑回归检验了其与痴呆症的关联。我们考察了其在评估年龄、严重程度和困扰持续性方面的差异，并使用两阶段个体参与者数据荟萃分析合并了各研究的特定估计值。

RESULTS

合并各研究数据（N = 24,564），基线心理困扰程度越高，与后续认知水平越低（β = −0.03 [95%置信区间{CI}: −0.06; −0.01]; I² = 70%）以及痴呆症风险增加（比值比[OR] = 1.1 [1.0; 1.2]; I² = 0%）相关，但与认知变化无关。对于临床显著、持续性和间歇性的困扰，均发现了关联。痴呆症与在65-75岁和55-64岁评估的困扰相关，但与在45-54岁评估的无关。

DISCUSSION

研究结果凸显了心理困扰与后续认知结局的相关性，对未来的痴呆症预防和高风险群体识别具有潜在意义。

Highlights

在五项英国研究中，心理困扰与较低的认知水平相关。
较高的基线心理困扰与后续痴呆症相关。
持续性和临床显著的心理困扰与不良结局相关。
持续性和间歇性心理困扰与较差的认知结局相关。
在55-64岁和65-75岁（而非45-54岁）评估的困扰与风险相关。

1 背景

在中年和晚年经历心理健康问题，如抑郁，已被认为与后续的认知障碍和痴呆症相关[1, 2]。然而，很少有研究考察更广泛心理困扰的认知结局。心理困扰是一个总括性术语，描述情绪困难，可以包括（但不限于）抑郁、焦虑、压力或躯体症状。这些症状可能严重或持久到足以符合精神疾病的诊断标准，也可能并非如此[3]。

此外，这些关联的时间性和潜在机制尚不明确。进一步深入了解心理困扰、认知和痴呆症之间的纵向关系，可能有助于为痴呆症预防方法和高风险群体的早期识别提供信息，这两者都是全球公共卫生的主要优先领域。

迄今为止，大多数研究都集中在与特定精神诊断或症状（尤其是抑郁）相关的认知结局上[1]，而抑郁被《柳叶刀》痴呆症委员会认定为可改变的风险因素[4]。相比之下，考察更广泛心理困扰[5-8]（通常包括但不限于抑郁症状）的研究相对较少，并且受到困扰评估方法各异（包括单项测量）的阻碍[9, 10]。

心理困扰的各个方面也与后续较差的认知功能[11, 12]和认知衰退[2]有关，尽管关于认知轨迹的研究结果并不一致[13]。例如，在1946年出生队列中，青春期（而非成年期）的情感症状与43岁时较差的后续认知功能相关，但与43-69岁期间的认知衰退无关[14]。

此外，这些关联的时间性尚不明确，因此仍不清楚心理困扰症状是痴呆症的因果风险因素，还是在临床前阶段痴呆神经病理学的早期标志（反向因果）。在抑郁方面，虽然一些研究显示其与痴呆症的关联跨越数十年，但并非所有研究都显示出长期关系。例如，英国和挪威的队列研究仅发现抑郁在接近痴呆诊断时（约11年前）与痴呆症有关联[15, 16]，尽管在挪威队列中发现焦虑与22年前诊断的痴呆症有关联。此外，相对较少的研究考察了在较长的随访期内，更广泛的心理困扰方面的时间性[7]。

还需要进一步研究心理困扰症状的严重程度和持续性的作用。在抑郁方面，一些研究发现轻度阈下症状与痴呆症相关[17, 18]，而另一些研究则仅发现与更严重症状的关联[19, 20]。有一些证据表明，关联可能因性别而异[16]。例如，一项基于挪威人群的研究发现，在痴呆症诊断前33年，女性中抑郁和焦虑症状的组合与痴呆症存在长期关联，而对于男性，直到诊断前11年才发现差异[16]。然而，关于心理困扰和认知结局在性别差异方面的证据有限，并且很少有研究考察与其他社会人口因素（如教育水平）的差异。

为弥补这些空白，我们利用多队列纵向数据，研究了心理困扰与后续认知轨迹和痴呆症风险之间的纵向关系。我们试图通过使用具有长随访期以及涵盖从成年早期到中期和从成年中期到晚期的心理困扰测量的研究，来进一步深入了解这些关系的时间性。我们考察了研究结果是否因以下因素而异：心理困扰评估的年龄、心理困扰的严重程度和持续性，以及社会人口因素，包括性别、教育水平和职业社会阶层。

研究背景

系统综述：我们检索了PubMed至2025年6月19日，关于心理困扰与认知结局的纵向、基于人群的研究，发现了五项不重叠的、聚焦于痴呆症的研究。局限性包括随访期短、困扰测量方法多样，以及对症状严重程度、持续性或评估年龄的关注有限。
解释：多队列分析表明，不仅是严重的、持续的心理困扰，间歇性和阈下症状也与较差的认知结局相关。考虑到轻度、间歇性困扰症状的高患病率，这些发现可能在人群水平具有重要意义。痴呆症与在65-75岁和55-64岁评估的困扰相关，与在45-54岁评估的无关，这表明可能存在反向因果关系，尽管长期关联表明这不太可能完全解释研究结果。
未来方向：研究结果可能有助于未来的痴呆症预防模型、临床管理以及早期识别高风险人群。需要进一步研究考察与更广泛精神症状相关的认知结局及其潜在机制。

2 方法

2.1 预注册

我们在开放科学框架（OSF）平台上预注册了我们的方案。方案的修订在表S1中报告。

2.2 研究设计与参与者

我们采用多队列方法考察了心理困扰、认知和痴呆症之间的关联，并纳入了五项纵向研究的数据（表S2）：卡菲利前瞻性研究（CAPS）、英国老龄化纵向研究（ELSA）、白厅II研究（WHII）、全国儿童发展研究（NCDS）以及全国健康与发展调查（NSHD）。所有数据来源均通过英国痴呆症平台（DPUK）获取。在所有数据集中，后续的流体认知结局均在单个时间点进行评估；在ELSA、WHII和NSHD中，我们考察了与认知轨迹的关联。我们考察了除NCDS外所有研究中的痴呆症结局。为本分析之目的，“基线”指在成年期首次评估心理困扰的波次。该波次作为纵向分析的基线，但考察按心理困扰评估年龄分层的分析除外。在每个研究内，我们的分析样本包括：有心理困扰数据且在基线时无流行性痴呆症的参与者（如果基线时有痴呆症信息）；在分析中使用的单个时间点有认知评估的参与者；以及在考察认知轨迹时，基线心理困扰评估后至少有两次认知评估的参与者。

一个由三位前痴呆症患者照护者组成的经验咨询小组全程参与了本研究。该小组在研究概念化、方案制定和结果解释方面提供了意见，并将参与制定传播计划（在补充资料中描述）。

2.3 心理困扰暴露

基线时的自评心理困扰使用每个研究中经过验证的评估工具进行测量，详见表1和补充资料。在CAPS中，心理困扰首次于波次1使用一般健康问卷-30（GHQ-30）评估，当时参与者年龄为45-59岁。在ELSA中，心理困扰首次于波次1使用八项流行病学研究中心抑郁量表（CES-D）评估[21]，该量表测量抑郁情绪、睡眠不安、精力下降和生活乐趣减少等症状。在WHII中，心理困扰于1985年首次测量，当时参与者年龄为35-55岁，使用GHQ-30[22]，该量表广泛用于社区样本的精神疾病筛查[21]。在NCDS中，成年期首次心理困扰评估在23岁时使用不适量表[23]，该量表测量情绪困扰及相关躯体症状。

在NSHD中，成年期心理困扰在以下年龄进行评估：36岁（现状检查，PSE）[24]、43岁（精神症状频率，PSF）[25]，以及53、60-64和68-70岁（GHQ-28）[26]。为便于各波次间的比较，根据纵向研究中心（CLS）和CLOSER的指导[27]，我们基于每个测量工具中七个概念上相似的项目创建了统一变量，这些项目涉及情绪低落、疲劳、紧张/压力、睡眠问题、恐慌、绝望和健康焦虑（见补充资料）。

在主要分析中，成年期首次心理困扰评估被用作主要暴露。我们还使用基于每个研究中经过验证的问卷分界点（表1；补充资料）的二分类变量，考察了与临床显著心理困扰的关联。此外，我们考察了在心理困扰评估可用的成年期前三个波次中，临床显著心理困扰是持续存在的（两个或三个波次中症状高发）还是间歇性高的（仅在一个波次中症状高发），相对于没有临床显著心理困扰的参与者，这些关联是否有所不同。

2.4 结局

我们基于记忆、言语流畅性和处理速度等领域的个体认知评估，计算了总体流体认知水平。我们将每个研究内的每项认知测试在时间点上进行标准化，采用基于共同标准差的尺度，均值为0，标准差为1。这种方法便于在时间上和跨研究间进行解释，尽管我们注意到标准化分数反映了特定研究的分布，并非不同测量和参考人群之间的等效测量。总体流体认知水平通过平均各领域的标准化分数并对流体认知水平进行重新标准化来计算。每个研究内个体认知领域评估的完整信息见补充资料。

我们还考察了CAPS、ELSA、WHII和NSHD中的痴呆症。在CAPS中，在波次V（年龄68-82岁）时，使用剑桥认知检查（CAMCOG）[28]（一种标准化工具，用于测量痴呆症和评估认知障碍）筛选参与者进行详细临床评估，据此将参与者分类为认知正常、无痴呆的认知障碍或痴呆症。由于波次V样本量较小，我们将认知障碍或痴呆症的参与者纳入结局。在ELSA中，痴呆症通过自我报告的医生诊断来确定，此外还使用老年人认知衰退知情人问卷（IQCODE）[29]（一种经过验证的痴呆症敏感筛查工具）获得额外病例，基于经验证的分界点3.5或以上[30]。在WHII中，痴呆症诊断基于国际疾病分类第十次修订版（ICD-10）代码F00、F01、F03、G30和G31，从英国国家卫生服务（NHS）数字医院的医院发病统计中获得，灵敏度为78%，特异度为92%[31]，以及自我报告的痴呆症诊断。在NSHD中，在77岁时，使用AD8访谈法对参与者的知情人进行访谈，以区分极轻度痴呆症患者和无痴呆症者[32]。AD8已显示出与临床痴呆评定量表各领域和神经心理学测试表现有很强的相关性[33]。关于痴呆症确定的更多细节见补充资料。

2.5 协变量

在可获得的情况下，各研究中的模型针对基线时或基线前的以下协变量进行了调整：年龄（连续，年）、性别（男、女）、教育水平（中等教育普通证书[GCSE]/O-level或同等学历，低于GCSE/O-level）、职业地位（体力劳动、非体力劳动、其他/无）、婚姻和同居状况（已婚和/或与伴侣同住、未婚独居）、长期健康状况（无、一项或多项）、吸烟状况（目前吸烟、曾吸烟、从不吸烟）、饮酒量（低、中、高）、体力活动（低、中、高），以及可能情况下的基线或儿童期认知能力（针对认知结局）。每个研究内协变量的完整信息见补充资料。

2.6 统计分析

我们使用线性回归模型考察基线心理困扰与后续在单个时间点评估的标准化流体认知水平之间的关联（平均年龄62-72岁）。此外，在ELSA、WHII和NSHD中，如果认知评估在三个或以上时间点可用，我们使用具有随机斜率和截距的线性混合模型，考察基线心理困扰与后续标准化流体认知水平随时间变化的轨迹之间的关联，时间以基线日期为中心并以年为单位编码。

我们使用逻辑回归模型作为主要分析，考察了CAPS、ELSA、WHII和NSHD中基线心理困扰与后续痴呆症之间的关联，以增强研究间的可比性，因为有几项研究是在单个时间点评估痴呆症，而没有痴呆症发生时间的信息。我们考察了与痴呆症的关联是否因心理困扰评估的年龄而异，定义了三个心理健康暴露年龄段：45-54岁、55-64岁和65-75岁。在每个研究内，我们分别选择最接近目标年龄50岁、60岁或70岁的心理困扰得分评估。

对于所有分析，我们首先展示了仅对年龄和性别进行部分调整的模型结果，然后对上述列表中可用的协变量进行最大程度调整。我们报告部分调整的结果以供比较，因为虽然额外的社会和健康相关变量被概念化为潜在混杂因素，但其中一些变量仍可能受到先前心理困扰的影响，因此可能作为中介变量而非混杂因素发挥作用。我们使用心理困扰与协变量之间的交互项来考察关联是否因社会人口因素而异，包括：所有数据集中的性别（除了CAPS，其数据仅适用于男性）、教育水平（GCSE/O-level或同等学历 vs. 低于GCSE/O-level）以及职业社会阶层（体力劳动、非体力劳动、其他/无）。

我们还进行了敏感性分析。首先，我们分别考察了与抑郁和焦虑症状相关的认知结局关联。其次，我们将主要其次，我们将主要分析限制在使用GHQ评估心理困扰的三个队列（NSHD、CAPS和WHII）中重复进行。第三，我们重新运行了线性混合模型，纳入了协变量与时间的交互作用，以考察结果是否与我们的主要模型不同。第四，我们检验了性别、心理困扰与时间之间的交互作用，以评估心理困扰与认知变化之间的关联是否因性别而异。第五，我们在ELSA和WHII中（如有痴呆症诊断日期）使用Cox回归考察了基线心理困扰与后续痴呆症的关联。

我们采用了个体参与者数据两阶段荟萃分析方法，第一步完成各研究特异性分析，第二步酌情合并各研究的估计值。分析前，我们尽可能统一了所有研究间的变量（见补充资料）。我们使用 I² 统计量评估估计值间的异质性。我们应用链式方程多重插补模型来填补缺失的协变量数据（表S3）。所有分析均在Stata 18.0版本中完成。

3 结果

各研究中参与者的基线特征见表2。参与者流程图见图S1，显示了因基线时有痴呆症、缺少基线心理困扰信息、缺少分析所用单个时间点的认知信息或基线心理困扰评估后缺少至少两次认知评估而被排除的参与者。被纳入分析的参与者在社会经济和健康相关因素方面与排除者存在差异。例如，排除者更可能受教育程度较低、从事体力劳动、患有共病以及有不良健康行为（表S4）。各研究的总体分析样本为24,564人（女性占44.4%；基线时合并平均年龄：43.8岁）。

3.1 心理困扰与一般流体认知

首先，我们基于线性回归模型的结果，考察了基线心理困扰与单个时间点的一般流体认知水平之间的关联（平均年龄62-72岁；表3；图1；图S2-S3）。对五项研究的荟萃分析显示，在完全调整模型中，心理困扰程度越高，后续标准化流体认知水平越低（β = −0.03 [95%置信区间{CI}：−0.06；−0.01]；I² = 70%）。使用指示临床显著心理困扰的分界点也观察到了类似模式（完全调整模型：β = −0.1 [−0.1；0.0]；I² = 62%）。持续困扰（β = −0.1 [−0.2；−0.02]；I² = 83%）和间歇性困扰（β = −0.1 [−0.1；−0.1]；I² = 0%）均与认知结果相关。

其次，我们使用线性混合模型，基于心理困扰与时间的交互作用，在ELSA、NSHD和WHII中考察了心理困扰与后续一般流体认知变化之间的关联（表3；图S4；表S5和S6）。我们在所有三项研究中均观察到认知随时间下降（ELSA：β = −0.04 [−0.04; −0.04]；NSHD：β = −0.01 [−0.01-0.004]；WHII：β = −0.01 [−0.01-0.01]；表3）。当数据跨研究合并时，基线心理困扰（包括临床显著困扰）与后续认知轨迹无关。在ELSA中，持续困扰（β = −0.01 [−0.02；−0.002]）而非间歇性困扰与认知衰退相关，但在其他研究中未观察到这一点。

3.2 心理困扰与痴呆症

第三，我们在CAPS、ELSA、WHII和NSHD中考察了心理困扰与后续痴呆症的关联（表3；图2和3；图S5-S7）。合并各研究估计值后，我们发现基线心理困扰与后续痴呆症存在关联的证据（完全调整比值比[OR] = 1.1 [1.0；1.2]；I² = 0%）。对于临床显著症状也观察到了类似结果（完全调整OR = 1.3 [1.1；1.5]；I² = 0%）。持续困扰（OR = 1.4 [1.0；2.0]；I² = 44%）和间歇性困扰（OR = 1.3 [1.0；1.7]；I² = 40%）均与后续痴呆症相关。我们还考察了以下年龄段中关联的变异（可跨研究合并估计值）：45-54岁；55-64岁；65-75岁。当心理困扰在65-75岁（OR：1.3 [1.2；1.4]；I² = 14%）和55-64岁（OR：1.3 [1.2；1.4]；I² = 0%）评估时，心理困扰与痴呆症之间存在合并关联；但在45-54岁评估时则无关联（OR：1.1 [0.9；1.3]；I² = 34%）。

3.3 敏感性分析与亚组差异

分别检查抑郁和焦虑症状时，关联模式相似（图S3和S7），在限制于使用GHQ测量心理困扰的研究的分析中也是如此（图S8和S9）。在包含协变量与时间交互作用的线性混合模型敏感性分析中，与认知变化的关联保持一致（表S6）。我们未观察到性别、教育水平或职业社会阶层存在效应修饰。在线性混合模型中，我们未发现性别 × 心理困扰 × 时间交互作用（表S7），表明困扰与认知变化之间的关联不因性别而异。在ELSA和WHII中使用Cox回归模型检查痴呆结局时，发现了类似的关联模式（ELSA中基线心理困扰与后续痴呆症相关：完全调整风险比[HR]：1.2 [1.1；1.3]；与逻辑回归模型一致，基线困扰在WHII中与痴呆症无关：HR：1.0 [0.9；1.2]）。在仅聚焦于使用GHQ评估心理困扰的CAPS、NSHD和WHII的敏感性分析中，关联仍然存在（图S8和9）。

4 讨论

4.1 发现总结与意义

在这项多队列研究中，心理困扰与后续痴呆症和较低的流体认知水平相关，但与随时间的认知衰退无关。这些发现建立在先前研究的基础上，表明了心理困扰与认知水平和痴呆症风险之间的关联在多个使用不同测量方法的英国队列中均显而易见。尽管设计和测量存在差异，但仍观察到关联，这加强了以下证据：即使心理困扰是短暂或亚临床的，也与晚年较差的认知健康相关。

先前研究主要集中在抑郁上，很少有研究考察更广泛的心理困扰。我们的发现与芬兰和瑞典基于人群的研究一致，这些研究尽管使用单项[10]和未经验证的困扰指标[6]，但仍发现了心理困扰与痴呆症之间的关联。同样，健康与退休研究的结果报告了在较短随访期内困扰与痴呆症的关联[8]。

我们发现心理困扰症状的整个范围（包括临床显著症状、更广泛的亚临床方面）均存在关联。这与轻度阈下抑郁与痴呆症相关的证据一致[17, 18]。很少有研究考察更广泛心理困扰的严重程度或持续性。在一项日本队列中，对于基线认知功能较低的个体，中度和严重困扰均与痴呆症相关；而对于功能较高的个体，仅发现严重困扰与痴呆症相关[5]。我们发现间歇性高困扰和持续性高困扰均与不良认知结局相关，这可能对人群水平的认知健康有影响，因为在整个生命周期中轻度、间歇性困扰症状的患病率很高[34]。此前很少有研究考察更广泛心理困扰的症状持续性，尽管哥德堡的一项女性队列研究报告了按困扰持续性分级的剂量-反应关系[10]。

在敏感性分析中，抑郁和焦虑症状均与较差的认知结局相关。这可能反映了这些症状之间的大量重叠和共病[35]，尽管先前关于焦虑的证据好坏参半，一些研究显示其与痴呆症存在纵向联系[16, 36-39]，而另一些则未观察到关联[40, 41]。因此，我们的发现为以下新证据做出了贡献：焦虑可能对痴呆症风险评估有重要意义，支持在未来更新痴呆症预防框架时考虑这一领域。

我们没有发现性别、教育或职业阶层存在变异。这与挪威一项研究报告的女性中抑郁和焦虑症状与痴呆症的长期关联形成对比，而在男性中，仅在约11年前发现关联，更符合反向因果[16]。

观察到的关联背后的机制仍不确定。心理困扰可能通过认知和大脑储备减少[42]以及慢性应激相关途径[43]影响认知。心理困扰也与系统性炎症有关[44]，而炎症被认为与痴呆症的病理生理学有关[45]。心理困扰还与不良心脏代谢健康[46]和不良健康行为[47]相关，这些已被确定为痴呆症的主要风险因素[4]。共同遗传和环境因素的残留混杂也是可能的[15]。

反向因果是另一种可能的解释，因为痴呆症神经病理学在临床发病前数十年就已发展[48, 49]。在接近痴呆症诊断时观察到的精神症状可能反映了潜在的神经病理学，而非因果风险因素。在我们的研究中，当心理困扰在55-64岁和65-75岁之间评估时，观察到与痴呆症的关联，但在45-54岁时没有。这一模式与FINRISK队列[6]和晚发性抑郁研究的结果一致，这些研究显示在晚年和接近痴呆症发病时关联更强[50-52]。综合来看，这些发现表明反向因果可能部分解释了心理困扰与痴呆症之间的关联。

然而，多项研究报告的抑郁与痴呆症的长期关联[6, 7, 16]，以及最近《柳叶刀》痴呆症委员会更新中纳入中年抑郁[4]，表明反向因果不太可能完全解释观察到的关联。此外，在一项挪威队列中，心理困扰在中年早期评估时与痴呆症的关联比在中年后期评估时更强[7]，表明对某些个体可能存在长期效应。

这些发现可能对临床实践和早期检测有影响。特别是，如果心理困扰症状反映了新出现的神经病理学，这可能有助于在更早阶段识别认知不良结局风险增加的个体，支持临床监测和适当转诊路径。

4.2 优势与局限

该研究的优势包括涉及五项英国纵向研究的多队列方法，从而获得了较大的总体样本量。纳入的研究随访期长，多年重复测量心理困扰和认知结局，并包含丰富的相关社会人口和健康相关协变量信息。

应注意到若干局限性。首先，尽管我们针对一系列被概念化为混杂因素的社会人口和健康相关因素进行了调整，但其中一些可能位于心理困扰与认知结局之间的因果路径上。因此，对部分调整和完全调整模型的解释将提供对这些关系的更全面理解。

第二，尽管努力统一暴露、结局和协变量，但研究间的异质性仍可能反映测量差异。心理困扰测量在范围上有所不同，尽管所有测量都已被证明是有效的困扰指标，并且在仅限于使用GHQ测量心理困扰的研究的敏感性分析中，关联保持相似。认知测试和痴呆症确定在研究间也有所不同（例如，CAPS中纳入了无痴呆的认知障碍者；NSHD中使用AD8捕捉极轻度痴呆症状）。在解释结果时应考虑这些差异，尽管痴呆症估计值间的适度异质性支持了荟萃分析。此外，由于认知结局的z分数是在每个研究内推导的，我们注意到，可比较的效应量并不一定意味着跨研究在认知水平或认知变化方面存在等价的绝对差异。

第三，心理困扰数据的缺失模式可能影响了研究结果。困扰水平较高的个体可能不太可能参与，不同研究间缺失程度和模式的差异可能解释了研究间的变异。研究间的变异也可能反映研究设置、随访持续时间和基线评估年龄的差异。此外，CAPS和NSHD缺乏痴呆症诊断时间的信息，且CAPS仅包括男性。并非所有研究都有重复的认知评估或痴呆症测量，从而将侧重于认知变化和痴呆症的分析限制在部分研究。

第四，在侧重于痴呆症的分析中使用了逻辑回归，以最大限度地提高研究间的可比性，尽管这种方法没有考虑随访或死亡的变异。尽管如此，在ELSA和WHII中使用Cox回归的敏感性分析中，结果是一致的，因为这两项研究有痴呆症结局时间的信息。

最后，在具有不同但概念上相关的心理困扰和认知测量的不同数据集中考察心理困扰与认知结局之间的关联，也可被视为一项优势，因为它通过重复验证支持了结果的稳健性。人们越来越认识到，在可比较但不同的设计和测量中进行概念上的重复验证，可以比精确重复验证更有力地增强推论。

5 结论

采用多队列方法，我们发现心理困扰与较差的后续流体认知水平和痴呆症相关，尽管与随时间的认知轨迹无关。关联不仅限于持续的、临床显著的困扰，而是存在于心理困扰症状的整个范围，包括间歇性困扰。在较高年龄时关联更强，结合先前关于时间性的证据，表明反向因果关系可能有贡献，但不太可能完全解释这些发现。

需要进一步研究以区分因果效应与共同的潜在风险因素，并考察与更广泛精神症状相关的痴呆症风险。区分长期关联与前驱期关联对于制定预防策略非常重要。对于在接近痴呆症发病时观察到的症状，研究结果可能有助于更早地识别认知不良结局的高风险群体，这些群体可能受益于针对认知和功能症状的强化监测以及有针对性的临床支持。

致谢

英国痴呆症平台（DPUK）通过MRC资助（MR/L023784/2，核心资助）提供了本研究所有数据集的访问权限。我们感谢NSHD、NCDS、ELSA、WHII和CAPS的参与者及研究团队对本研究的贡献。J.S. 获得了阿尔茨海默病学会博士后研究奖学金。英国老龄化纵向研究由伦敦大学学院、NatCen社会研究、财政研究所、曼彻斯特大学和东安格利亚大学的研究团队开发。数据由NatCen社会研究收集。资金目前由美国国家老龄化研究所（Ref: R01AG017644）以及英国政府部门联盟提供：卫生与社会保健部；交通部；就业与养老金部，该联盟由英国国家健康研究院（NIHR, Ref: 198-1074）协调。经济与社会研究理事会（ESRC）也提供了资助。1958年全国儿童发展研究由纵向研究中心提供支持，资助来源于Resource Centre 2015-20 grant (ES/M001660/1) 及众多其他共同资助方。1946年NSHD队列由MRC终身心智健康与老龄化研究组（Medical Research Council, MC_UU_00019/1, Theme 1: Cohorts and Data Collection）资助。白厅II研究由英国医学研究理事会（MR/K013351和MR/R024227/1）、英国心脏基金会（PG/11/63/29011和RG/13/2/30098）、英国健康与安全执行局、英国卫生部、美国国家心肺血液研究所（R01HL036310）、美国国立卫生研究院国家老龄化研究所（R01AG013196, R01 AG034454）以及经济与社会研究理事会（ES/J023299）资助。CaPS由医学研究理事会（grant G9824960-E01/1）资助，第5阶段由阿尔茨海默病学会资助。研究资助方在研究设计、数据收集、数据分析、数据解释、手稿撰写或论文投稿决策中均未发挥作用。