心理生物制剂与微生物-肠-脑轴：心理健康调节的新兴范式

摘要

全球范围内心理健康状况的上升促使人们关注超越传统精神药理学作用的干预措施。心理生物制剂，广义上理解为与微生物-肠-脑轴相互作用的活微生物或微生物衍生产物，被认为通过神经、免疫、内分泌和代谢途径发挥神经活性作用。本叙述性综述综合了近期临床前、机制和早期临床观察结果。实验研究表明，选定的菌株可以调节细胞因子信号、影响应激反应系统如下丘脑-垂体-肾上腺轴，并通过脑源性神经营养因子等因素支持突触可塑性。有限的人体试验使用特征明确的乳杆菌属和双歧杆菌属菌株报告了在情感和应激相关结局方面的改善，但这些效应通常为小到中等，在辅助使用中比单独使用更明显，并且取决于菌株、剂量、人群和干预时长（通常4-12周）。关于神经发育疾病（如自闭症谱系障碍、注意缺陷/多动障碍）的证据仍处于初步阶段，基于小样本和异质性样本。各项研究的关键限制包括方法学异质性、菌株水平报告不完整以及机制解析方面的空白，这些使得难以将微生物变化与精神科获益联系起来。新兴的微生物组和代谢组学方法可能有助于识别可能的应答者并提高转化精度，但尚未准备好用于常规临床应用。总体而言，心理生物制剂目前应被视为整合心理健康护理中一种有希望的辅助手段，需要更大规模、标准化的试验，使用明确定义的菌株、剂量和机制终点。

亮点

本综述的主题是什么？ 本综述考察了心理生物制剂的新兴领域，重点关注特定微生物及其代谢物如何通过微生物-肠-脑轴影响心理健康。

它突出了哪些进展？ 最近的机制见解将心理生物制剂与神经免疫调节、下丘脑-垂体-肾上腺轴调节、神经递质平衡和神经可塑性联系起来。综述强调了临床证据显示菌株特异性对情绪和焦虑障碍的益处，以及神经发育和严重精神疾病的早期发现。它还概述了精准方法，包括微生物组分析和生物标志物指导的干预措施，这些措施可能增强向精神科实践的转化。

1 引言

心理和神经发育障碍，包括自闭症谱系障碍、注意缺陷/多动障碍、精神分裂症、焦虑障碍、创伤后应激障碍和抑郁症，造成了重大的全球负担。世界卫生组织估计，精神疾病是导致残疾调整生命年的主要原因之一，影响全球超过9.7亿人。尽管药物选择有所扩大，但广泛使用的治疗方法如非典型抗精神病药、苯二氮䓬类、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂和心境稳定剂仍受限于起效延迟、部分或无应答、不良反应和依从性差，尤其是在治疗耐药人群中。这些局限性增加了人们对针对经典单胺能通路之外的生物系统进行整合疗法的兴趣。

微生物-肠-脑轴是一个双向网络，连接胃肠道与免疫和内分泌信号以及中枢神经系统。越来越多的证据表明，肠道微生物组及其代谢产物可以影响认知、情绪调节、突触信号和神经发育。菌群失调被定义为肠道微生物群落的破坏，与多种精神科和神经系统疾病相关，包括抑郁症、自闭症谱系障碍、精神分裂症、帕金森病和广泛性焦虑障碍，这鼓励了在精神科研究和护理中探索针对微生物组的策略。

心理生物制剂最初由迪南等人定义为活的微生物或微生物衍生物质，当摄入足够量时，通过微生物-肠-脑轴带来心理健康益处。与主要针对胃肠道健康的传统益生菌不同，心理生物制剂被构想为基于微生物组的制剂，可能通过神经活性通路发挥作用，包括神经递质相关信号传导、免疫调节、下丘脑-垂体-肾上腺轴调节以及支持神经可塑性。该概念已扩展到不仅包括活菌株，还包括后生元、合生元、副心理生物制剂和益生元，扩大了治疗和安全性范围，特别是对于免疫功能低下或易感人群。本综述中使用的术语解释见框1。

框1. 本综述中使用的工作定义

益生菌：当以足够量施用时，对宿主产生健康益处的活微生物。
心理生物制剂：通过微生物-肠-脑轴途径（如迷走神经信号、免疫调节、下丘脑-垂体-肾上腺轴调节或代谢物驱动的神经可塑性）改善心理健康或应激相关结局的益生菌或微生物衍生干预措施。
益生元：选择性支持有益肠道微生物的非消化性底物，可能通过富集产短链脂肪酸的分类群来增强心理生物效应。
合生元：特定益生菌菌株与兼容益生元底物的组合，以改善定植、代谢物输出和稳定性。
后生元：非存活的微生物产物或代谢物，可在不需要活菌定植的情况下发挥免疫调节或神经活性作用。
副心理生物制剂：失活但结构完整的微生物制剂，在肠-免疫界面保留生物活性，据报道可改善应激个体的睡眠或焦虑等结果。

临床前研究表明，选定的制剂可以调节突触可塑性、神经炎症、应激激素反应和行为，其中一些效应依赖于迷走神经完整性。早期随机对照试验报告了在感知压力、焦虑、睡眠质量、抑郁症状以及自闭症谱系障碍和注意缺陷/多动障碍的一些结局方面的改善，但效应通常较小且在不同菌株、剂量、人群和随访期之间存在异质性。转化进一步受限于较短的试验时长、小且多样的样本、不一致的菌株水平报告以及宿主依赖性变异。监管不明确和标签及分类的标准化不足也减缓了临床采纳。

本叙述性综述以神经生物学机制、菌株特异性概况、临床应用和转化挑战为重点，评估了心理生物制剂研究的当前证据和临床前景。我们综合了分子生物学、精神病学和微生物组科学的研究结果，基于对PubMed、Scopus、Web of Science和Google Scholar的检索，使用“心理生物制剂”、“微生物-肠-脑轴”、“益生菌”、“焦虑”、“抑郁”、“自闭症谱系障碍”、“注意缺陷/多动障碍”、“神经炎症”和“脑源性神经营养因子”等术语，检索2010年至2025年间发表的研究。我们优先关注评估神经免疫、神经内分泌或行为结果的原创临床前、临床和机制研究；有选择地使用综述论文作为背景；排除了菌株鉴定不清、机制细节有限或主要焦点在精神病学以外的研究，以平衡深度与翻译相关性并保持研究选择的透明度。

2 微生物-肠-脑轴：神经免疫和神经内分泌接口

微生物-肠-脑轴是连接胃肠道微生物群与中枢神经系统的双向通讯系统。心理生物制剂通过四条相互关联的途径发挥其神经活性和治疗作用，这些途径共同为后续所有部分提供了生物学背景（图1）。

图1 肠道微生物群-大脑通讯通过平行途径发生，涉及微生物代谢产物（如神经递质和短链脂肪酸）可影响中枢神经系统，从肠道到大脑的迷走神经信号，以及进入体循环后影响大脑功能的循环介质（激素和免疫来源的细胞因子）。BBB，血脑屏障；SCFAs，短链脂肪酸；VN，迷走神经。

2.1 神经通路：迷走神经和肠神经系统

神经信号主要通过迷走神经和肠神经系统传递。传入迷走神经纤维从肠道投射到情绪和记忆相关区域，如杏仁核和海马体。在一项临床前、依赖迷走神经的模型中，鼠李糖乳杆菌JB-1改变了GABA受体表达并减少了焦虑样行为。膈下迷走神经切断术消除了这种效应，证实完整的迷走神经对于这种心理生物作用至关重要。该菌株是神经和迷走通路的一个明确例子。

2.2 免疫通路：肠道屏障、脂多糖和细胞因子

肠道微生物通过支持上皮完整性和调节细胞因子分泌来维持系统性免疫张力。菌群失调可增加肠道通透性，促进促炎分子如脂多糖的易位。这诱导外周细胞因子释放，包括白细胞介素-6和肿瘤坏死因子α，这些与抑郁症状和认知衰退相关。在脂多糖诱导的神经炎症模型中的临床前工作表明，益生菌干预改善了脂多糖驱动的损伤，并伴随Aβ相关蛋白的有利变化和脑源性神经营养因子的增加，与胎儿神经发育相关。人类和动物研究使用瑞士乳杆菌和长双歧杆菌也报告降低了促炎细胞因子并增加了白细胞介素-10，表明这些菌株主要通过免疫调节途径发挥作用。

2.3 内分泌通路：下丘脑-垂体-肾上腺轴调节

应激激活下丘脑-垂体-肾上腺轴，导致皮质醇水平改变、胃肠动力变化和情绪障碍。无菌啮齿动物表现出夸张的皮质酮反应，在微生物定植后恢复正常化。这表明正常的微生物群对于正确的下丘脑-垂体-肾上腺轴反应性是必需的。在动物和人类研究中，干酪乳杆菌Shirota和丁酸梭菌被报告降低皮质醇并减少应激反应性，表明存在微生物敏感的分泌途径。在人类中，长双歧杆菌1714也被证明可降低感知压力和皮质醇并改善认知，因此该临床研究菌株可置于同一的下丘脑-垂体-肾上腺轴和应激调节通路中。

2.4 代谢通路：微生物短链脂肪酸和神经可塑性

共生细菌发酵膳食底物产生短链脂肪酸，如乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐。这些代谢物可以进入循环，穿过血脑屏障，影响小胶质细胞活化、神经炎症和神经营养因子的表达，特别是海马体和皮层区域的脑源性神经营养因子。多项临床前研究报告了与短链脂肪酸驱动的突触可塑性和神经发生支持一致的抗抑郁样或促认知效应。通过使用益生元或合生元增加内源性产短链脂肪酸分类群的心理生物策略因此主要通过这条代谢臂起作用。

2.5 整合观点

上述四条途径解释了微生物-肠-脑轴如何影响行为、情绪和认知。与许多针对单一中枢神经系统受体的精神科药物不同，心理生物制剂可以同时在多个调节水平上重新平衡宿主生理，这有助于它们与常规治疗一起使用（表1，图2）。

表1. 沿微生物-肠-脑轴的心理生物作用机制

菌株/类别	主要通路	模型（啮齿/人类）	生物标志物/读数	关键引用
鼠李糖乳杆菌JB-1	神经（迷走神经），GABA受体调节	啮齿	↓焦虑样行为，改变GABAA/GABAB表达	布拉沃等人 (2011)
长双歧杆菌1714:

2.5 整合观点

上述四条路径解释了微生物-肠-脑轴如何影响行为、情绪和认知（Gupta等，2025）。与许多针对单一中枢神经系统受体的精神科药物不同，心理生物制剂可以同时在多个调控层面重新平衡宿主生理，从而便于与传统治疗联合使用（Dacaya等，2025；Sharma等，2021）（表1，图2）。

表1： 心理生物制剂沿微生物-肠-脑轴的作用机制

菌株/类别	主要通路	模型（啮齿类/人类）	生物标志物/读数	关键参考文献
鼠李糖乳杆菌JB-1	神经（迷走神经），GABA受体调节	啮齿类	↓ 焦虑样行为，改变GABAA/GABAB表达	Bravo等（2011）
长双歧杆菌1714	内分泌（HPA轴），应激调控，认知	人类	↓ 感知压力，↓ 皮质醇，改变脑部活动	Allen等（2016）
瑞士乳杆菌 + 长双歧杆菌（免疫活性菌株）	免疫，肠道屏障，细胞因子偏移	人类/啮齿类	↓ IL-6, ↓ TNF-α, ↑ IL-10	Mohammadi等（2019）
丁酸梭菌/干酪乳杆菌Shirota	HPA轴正常化，内分泌-胃肠连接	人类/啮齿类	↓ 皮质醇，↓ 应激反应性	Takada等（2016）
产SCFA菌种/后生元（丁酸）	代谢，SCFA → BDNF，小胶质细胞	啮齿类	↑ BDNF，↓ 神经炎症，抗抑郁样效应	Yamawaki等（2018）
LPS诱导神经炎症中的益生菌	免疫 → Aβ处理 → BDNF	啮齿类，母胎	↓ LPS损伤，Aβ1-42、APP、γ-分泌酶变化，↑ BDNF	Kar等（2022）

图2：将选定心理生物菌株连接到微生物-肠-脑轴和神经生物学读数的机制路径。左侧面板列出了通过神经、免疫、内分泌和代谢途径（包括迷走神经信号、细胞因子调节、HPA轴调控和短链脂肪酸产生）起作用的示例性菌株。这些路径汇聚于边缘系统和前额叶脑区，并与GABA受体、BDNF、炎症细胞因子、皮质醇以及焦虑、情绪、认知和胃肠症状等行为结果的变化相关。图标指示支持数据来自啮齿动物模型还是人类研究。BDNF：脑源性神经营养因子；ENS：肠神经系统；HPA：下丘脑-垂体-肾上腺；IL：白细胞介素；LPS：脂多糖；MGBA：微生物-肠-脑轴；SCFA：短链脂肪酸；TNF alpha：肿瘤坏死因子α。

3 心理生物制剂的机制多样性：从微生物代谢物到活菌株

在先前概述的MGBA框架基础上，心理生物制剂可归为在产品活力、安全性特征和主要作用路径方面有所不同的类别。虽然最初的概念强调活益生菌菌株，但当前用法也包括益生元、合生元、后生元和灭活的副心理生物制剂。在不同类别中，效应最终集中在相同的MGBA信号分支（神经、免疫、内分泌和代谢），但这些路径的相对权重因制剂和宿主背景而异。

3.1 益生菌心理生物制剂（活菌株）

益生菌是以足够量施用时可带来健康益处的活微生物。特征明确的 Lactobacillus 和 Bifidobacterium 菌株已被联系到通过包括代谢物产生（例如，SCFAs、5-羟色胺前体、GABA）、迷走神经信号调节、HPA轴反应性和细胞因子平衡（Allen等，2016；Bravo等，2011）等途径产生的神经活性效应。一个核心的转化点是这些效应是菌株特异性的；针对 L. rhamnosus JB-1 或 B. longum 1714 的发现不能泛化到整个属或种。因此，研究应报告确切的菌株名称和每日剂量/菌落形成单位，以支持可重复性和解释（Wang等，2019）。

3.2 益生元

益生元是非消化性底物，可选择性地促进有益分类群（Dacaya等，2025）。它们的心理生物效应很大程度上是间接的，因为它们富集了内源性产SCFA群落，从而通过MGBA的代谢手臂支持神经可塑性、小胶质细胞稳态和抗炎信号传导（Ramadan等，2025）。由于它们的效应依赖于驻留微生物群，基线组成和饮食是预期的反应调节因素。

3.3 合生元

合生元将特定益生菌菌株与兼容的益生元底物结合。这种配对可以增强定植、代谢物输出和制剂稳定性，这可能解释了与单独使用益生菌相比，在某些试验中观察到的更强的应激或情绪相关效应（Aziz等，2024）。合生元并非引入一种独特的生物学途径，而是主要放大和延长已归因于其益生菌和益生元成分的MGBA信号传导。

3.4 后生元

后生元是非存活的微生物产物或代谢物，包括SCFAs、色氨酸衍生物以及诸如肽聚糖等结构成分（Gupta等，2025）。由于它们不需要活菌定植，后生元在易感或免疫功能低下的人群中可能更可取（Wadan等，2025）。在机制上，丁酸已被联系到啮齿动物中海马BDNF增加、突触可塑性改善和焦虑样行为减少，与代谢和神经营养性MGBA信号传导一致（Ramadan等，2025）。微生物衍生产物也可能通过支持肠道屏障功能和下游细胞因子调节来减少LPS相关的免疫激活，这与在母胎神经炎症模型中报告的免疫介导途径相符（Kar等，2022）。

3.5 副心理生物制剂（灭活细胞）

副心理生物制剂是非存活的但结构完整的微生物制剂，保留生物活性表面特征（Lai & Shen，2023）。它们可能在仍能参与肠道和免疫模式识别途径的同时降低易位风险。例如，加热灭活的 Lactobacillus gasseri 已被关联到应激个体睡眠改善和焦虑减少，尽管缺乏活菌定植（Sharma等，2021）。它们的主要效应通常被视为以免疫为中心，并伴有继发性神经内分泌后果。

3.6 含义

总之，这些类别凸显了“心理生物制剂”包含多种干预类型，这些类型汇聚于MGBA通信渠道，同时在可行性和安全性方面有所不同。为减少类别漂移并提高转化价值，未来研究应指定产品类别、确切菌株、施用剂量和最合理的主要途径，而不是将效应广泛归因于“益生菌”（Aziz等，2024）。

4 菌株特异性心理生物制剂的作用：功能与基因组描述

微生物菌株的特异性对心理生物制剂的治疗效果有重大影响（Wadan等，2025）。同一物种的不同菌株可以表现出不同的代谢输出、行为效应和基因组特征，这使得在临床和实验工作中进行精确的菌株水平鉴定和功能表征至关重要（Gupta等，2025）。特征最明确的菌株之一是 L. rhamnosus JB-1，它在小鼠中显示出强大的抗焦虑和抗抑郁样效应。Bravo等人证明JB-1可降低慢性应激动物的皮质酮水平，并调节杏仁核和海马中的GABAA和GABAB受体表达；这些效应在迷走神经切断术后消失，表明存在迷走神经依赖性机制（Bravo等，2011；Hunjan等，2025）。重要的是，这种神经活性特征并非所有 L. rhamnosus 菌株所共有，这凸显了JB-1的独特性（Yadav等，2022）。

Bifidobacterium longum 1714是另一种经过充分研究的心理生物制剂，其在啮齿动物和人类中的作用均已得到证实。在临床试验中，它改善了记忆相关表现，降低了皮质醇和每日感知压力，功能性磁共振成像研究证实了参与情绪处理的脑区活性改变（Gupta等，2025）。其他菌株，包括 Bifidobacterium breve CCFM1025 和 L. helveticus R0052，已显示出神经营养和抗炎作用，例如减少IL-6、增加海马BDNF、改善认知以及在神经炎症模型中减弱小胶质细胞活化（Gupta等，2025）。心理生物效应也可能在多物种配方中得到增强。例如， L. helveticus R0052 和 B. longum R0175 的组合已被报告可缓解人类的抑郁和焦虑症状，可能是通过对HPA轴活性、神经传递和炎症细胞因子的互补作用（Kim等，2023）。

全基因组测序、代谢组学和神经表型分析正被用于定义复合的“心理生物特征”，包括用于短链脂肪酸合成、GABA生产和色氨酸代谢的基因簇（Li等，2024）。这些特征最终可能支持基于所需免疫或神经化学结果的菌株预测性选择。总之，菌株特异性是心理生物效能的核心决定因素而非次要细节。开发用于心理健康的可靠和个性化微生物干预措施需要在菌株水平上对功能特性进行严格验证，而不仅仅是属和种分类（Yousuf等，2025）。

5 心理生物制剂在情绪和焦虑障碍中的临床与临床前视角

情绪和焦虑障碍是心理生物干预措施最常被探索的适应症，部分原因是它们在机制上与低度炎症、肠道菌群失调和HPA轴失调存在重叠（Tiwari & Paramanik，2025）。

5.1 临床前证据

啮齿类研究显示一小群菌株具有相对一致的信号。 L. rhamnosus JB-1 减少了焦虑样行为，并与杏仁核和海马中GABA受体的迷走神经依赖性调节有关（Lachmansingh等，2024），这与先前概述的神经通路一致。 B. breve CCFM1025 在神经炎症模型中改善了认知并减少了小胶质细胞活化（Oroojzadeh等，2022）。这些行为效应通常与较低的外周IL-6和TNF-α以及较高的海马BDNF同时发生，支持抗炎和促神经可塑性特征（Zubareva & Melik-Kasumov，2021）。由于这些结果仅在特定实验条件下对特定菌株得到证实，不应泛化到所有 Lactobacillus 或 Bifidobacterium 物种。

5.2 抑郁症、焦虑症及相关精神疾病的临床试验

在重度抑郁症和应激相关状态中的随机试验表明，心理生物效应是菌株和背景依赖性的，并且在辅助或生物学失调人群中通常更为明显。在一项为期8周的双盲RCT中，Akkasheh等人报告多菌株益生菌与安慰剂相比，贝克抑郁量表得分降低更大，同时代谢和炎症标志物也有所改善（Akkasheh等，2016）。在一项为期8周的三臂RCT中，Kazemi等人发现 L. helveticus 加 B. longum 在减轻抑郁症状方面优于半乳寡糖益生元和安慰剂，且色氨酸-犬尿氨酸相关指数有适度变化（Kazemi等，2019）。

辅助性研究表明在更严重的病例中存在潜在的附加获益，尽管设计上的局限性仍然存在。一项为期8周的开放标签对照住院患者研究提示，在抗抑郁药中加入 C. butyricum MIYAIRI 588 比单独使用抗抑郁药更能改善抑郁和焦虑量表，但缺乏盲法限制了推论（Miyaoka等，2018）。在一项针对SSRI治疗的重度抑郁症的8周双盲辅助性RCT中， Lactobacillus plantarum 299v 改善了注意力和语言学习，改变了犬尿氨酸标志物，而情绪结果在两组中改善相似，表明主要是认知/生化效应，而非稳健的增量抗抑郁效能（Rudzki等，2019）。

在健康志愿者中， B. longum 1714 在4周后减少了应激诱导的皮质醇产生和感知压力，并产生了微小的神经认知/脑电图变化，这与低症状样本中的应激调节而非“抗抑郁”效应一致（Allen等，2016）。除了情绪和焦虑，证据不一：在精神分裂症中，一项为期14周的双盲RCT未发现阳性和阴性症状量表得分的改善，但降低了抗精神病药治疗患者严重便秘的风险（Dickerson等，2014）。在自闭症谱系障碍中，一项小型双盲交叉试验中， L. plantarum WCFS1 改变了胃肠/微生物群指标，行为获益不明确（Parracho等，2010），而一项开放标签的微生物群转移疗法方案则报告了持久的胃肠和自闭症量表改善，但由于其非随机、非盲、多组分设计，结果仍是探索性的（Kang等，2017）。

总体而言，这些试验表明，基线失调状态（如具有临床意义的抑郁、慢性应激或胃肠紊乱）和干预参数（菌株特性、剂量、持续时间）决定了获益是主要在于情绪、认知还是躯体方面。关键研究参数总结于表2。

表2： 关键的心理生物制剂和微生物群靶向临床试验

研究（人群）	设计/样本量/持续时间	干预	每日剂量	关键结果及显著性
Akkasheh等（2016）（重度抑郁症）	双盲RCT；n=40；8周	多菌株益生菌	每菌株约2×10^9 CFU/天	与安慰剂相比，BDI降低更大 + 改善胰岛素/HOMA-IR、hs-CRP、谷胱甘肽。
Kazemi等（2019）（重度抑郁症）	双盲3臂RCT；n=110（81名完成者）；8周	L. helveticus + B. longum vs. GOS vs. 安慰剂	益生菌约10^9 CFU/天	益生菌使BDI降低多于安慰剂和GOS；TRP-KYN标志物有适度变化；GOS无明确获益。
Allen等（2016）（健康）	安慰剂对照，受试者内；n=22；4周安慰剂 → 4周益生菌	B. longum 1714	1×10^9 CFU/天	降低应激诱导的皮质醇和感知压力；有较小但显著的记忆/脑电图效应。
Rudzki等（2019）（服用SSRI的重度抑郁症）	双盲辅助性RCT；n=79（60名完成者）；8周	L. plantarum 299v	约10^9-10^10 CFU/天	改善认知表现 + 改变KYN谱；增量抗抑郁效应较弱。
Miyaoka等（2018）（难治性抑郁症住院患者）	开放标签对照；n=40；8周	CBM588 + 抗抑郁药 vs. 仅抗抑郁药	60 mg/天	HAM-D/BDI/BAI降低更多；反应率约70%，缓解率约35%（盲法局限）。
Dickerson等（2014）（精神分裂症）	双盲RCT；n=65（58名完成者）；14周	LGG + Bb12	约2×10^9 CFU/天	PANSS无获益；严重便秘风险显著降低。
Parracho等（2010）（自闭症谱系障碍）	双盲交叉；n=15分析；约3周周期	L. plantarum WCFS1	约4.5×10^10 CFU/天	改变粪便稠度/微生物群；行为效应不明确（样本小、脱落率高）。
Kang等（2017）（自闭症谱系障碍+胃肠症状）	开放标签单臂；n=18；10周+8周随访	微生物群转移疗法（多步骤）	初始约2.5×10^12细胞/天 → 约2.5×10^9细胞/天	约80%胃肠症状改善+自闭症量表得分持续改善及更高多样性；由于开放标签、多组分设计，结果属探索性。

ASD，自闭症谱系障碍；APT，注意力表现测验；BAI，贝克焦虑量表；BDI，贝克抑郁量表；CFU，菌落形成单位；CVLT，加利福尼亚词语学习测验；DB，双盲；FU，随访；GI，胃肠道；GOS，半乳寡糖；HAM-D，汉密尔顿抑郁量表；HOMA-IR，稳态模型评估胰岛素抵抗；hs-CRP，高敏C反应蛋白；KYN，犬尿氨酸；MDD，重度抑郁症；PANSS，阳性和阴性症状量表；RCT，随机对照试验；SSRI，选择性### 5.3 结果的异质性

心理生物制剂在情绪和焦虑障碍试验中的结局是异质的，且通常程度适中。证据表明，获益更可能出现在轻中度抑郁症中，而在健康或症状轻微群体中，效应往往很小或不显著，这可能反映了天花板效应以及基线HPA轴或免疫失调有限（Zhang, Chen, Zhang, et al., 2023; Zhao et al., 2025）。变异性主要由菌株身份、可行剂量、干预时长和样本特征驱动，也可能受到性别分布和宿主背景的调节（Zhao et al., 2025）。这些模式支持存在由基线微生物群、饮食和伴随用药塑造的应答者和非应答者亚组，强调了需要生物标志物指导的试验设计（Hsiao et al., 2013）。

5.4 临床转化的意义

综合来看，当前证据支持选定的、菌株特异性的心理生物制剂主要作为焦虑和抑郁症常规护理的辅助手段，其效果在各项试验中仍存在异质性（Gupta et al., 2025）。为了提高可重复性并实现应答者分层，未来研究应报告菌株身份和可行剂量，标准化干预时长，并纳入机械性读数，如细胞因子、皮质醇、BDNF和色氨酸-犬尿氨酸标志物（Atanasova et al., 2025）。

6 心理生物制剂治疗神经发育和严重精神疾病

神经发育障碍（包括ADHD和ASD）以及严重精神疾病（如精神分裂症和双相障碍）的治疗是复杂的。肠道微生物群的改变越来越被认为与它们的病理生理学相关，主要通过受损的肠-脑信号传导、神经递质平衡紊乱和早期免疫激活（Vasiliu, 2023a）。心理生物制剂可能调节这些潜在机制。

6.1 自闭症谱系障碍

成人和儿童ASD患者都经常有慢性炎症、胃肠道症状和改变的肠道微生物群组成，通常梭菌属较多而双歧杆菌属较少（Dash et al., 2022）。据Kang等人称，这些改变与行为和社会障碍相关（Kang et al., 2017）。在ASD小鼠模型中，临床前研究表明给予脆弱拟杆菌可纠正肠道通透性并恢复社交行为（Harding & Bishop, 2022）。几项小规模临床研究表明，益生菌补充剂可能缓解胃肠道症状、多动和易怒。例如，Parracho等人发现植物乳杆菌WCSF1改善了自闭症儿童的社交行为和注意力，尽管结果不一致且依赖于菌株（Parracho et al., 2010）。

6.2 注意缺陷/多动障碍

ADHD的执行功能缺陷和冲动性也与肠道微生物群有关。Pärtty等人进行的一项随机试验表明，围产期补充鼠李糖乳杆菌GG可将13岁时患ADHD的风险显著降低，这表明了长期的神经发育调节（Dash et al., 2022; Pärtty et al., 2015）。建议的机制包括色氨酸途径的改变、全身性炎症的控制以及多巴胺代谢的变化（Novikova et al., 2024; O'Riordan et al., 2025）。

6.3 精神分裂症和双相障碍

精神分裂症和双相障碍等严重精神疾病越来越多地从免疫精神病学角度进行解释，其中肠道菌群失调与血脑屏障通透性改变和全身性炎症有关（Bashir & Khan, 2022）。精神分裂症中促炎物种更常见，通常以微生物多样性减少为特征（Vasiliu, 2023a）。在一项双盲RCT中，Dickerson等人证明为期14周的益生菌干预（例如，乳酸双歧杆菌和鼠李糖乳杆菌）改善了胃肠道症状并降低了再住院率，但对核心精神病症状影响甚微（Dickerson et al., 2014）。心理生物制剂试验仍处于早期阶段，但双相障碍患者也显示出肠道通透性增加以及与情绪调节相关的微生物分类群改变（Dash et al., 2017）。

6.4 局限性与解释

尽管初步发现令人鼓舞，但心理生物制剂在这些疾病中的证据基础不如抑郁症和焦虑症那么有力（Vasiliu, 2023a）。患者群体、结局指标和微生物基线水平的异质性使解释过程复杂化。此外，治疗的时机可能影响疗效，尤其是在神经发育障碍中，早期微生物群调节可能产生持久的神经行为效应（O'Riordan et al., 2025）。

考虑到这些因素，心理生物制剂目前应被视为神经发育和严重精神疾病的一种有希望的辅助手段，尤其是在有明显免疫或胃肠道合并症的患者中（Novikova et al., 2024）（表3，图3）。

表3. 心理生物制剂在神经发育和严重精神障碍中的应用概述

疾病	研究的心理生物菌株	针对的核心症状	提出的机制	关键发现（模型/试验）	局限性	参考文献
ASD	脆弱拟杆菌，植物乳杆菌WCSF1	社交行为，胃肠道症状，多动	肠道屏障完整性，神经免疫调节，微生物多样性	脆弱拟杆菌恢复肠道屏障和社交行为；植物乳杆菌改善儿童注意力	队列小，结局不一致，菌株依赖性	Hsiao等(2013)
ADHD	鼠李糖乳杆菌GG	冲动性，执行功能	多巴胺能调节，色氨酸途径，炎症控制	围产期使用使13岁时ADHD诊断减少	无已治疗患者数据；需重复	Pärtty等(2015)
精神分裂症	乳酸双歧杆菌，鼠李糖乳杆菌	胃肠道不适，复发率	免疫调节，血脑屏障完整性	RCT中↓再住院，改善胃肠道症状	对核心精神病特征无影响	Dickerson等(2014)
双相障碍	非菌株特异性	情绪不稳定，全身性炎症	肠道通透性，免疫标志物，微生物群分类群变化	改变的微生物群与情绪调节相关	无临床试验；缺乏菌株精度	Painold等(2019)
跨领域挑战	—	胃肠道症状，免疫失调，应激反应性	多模式微生物-宿主信号传导	—	人群异质性，时机效应，需要生物标志物	Dinan和Cryan(2017)

图3：肠-脑轴的示意图，突出显示了心理生物制剂在调节神经精神和神经退行性疾病中的作用。摄入心理生物制剂影响肠道微生物群组成并维持肠屏障完整性，进而通过迷走神经与中枢神经系统通信。肠屏障破坏与多种神经和精神疾病的发病机制有关，包括抑郁症、焦虑症、自闭症、精神分裂症、帕金森病、多发性硬化症和阿尔茨海默病。

6.5 基于粪菌移植的干预措施在神经精神疾病中的应用

在过去十年中，粪菌移植已被探索作为多种神经精神疾病的微生物组疗法。实验研究表明，移植健康供体微生物群可以减少焦虑和抑郁样表型，而移植受影响的个体的失调微生物群可在受体中诱导此类特征（Chinna Meyyappan et al., 2020）。临床上，研究最多的适应症包括ASD、情绪和焦虑障碍，以及阿尔茨海默病中的新兴工作。

6.5.1 自闭症谱系障碍

在ASD中，微生物群转移疗法和相关FMT方案的开放标签研究报告了胃肠道症状和核心自闭症症状的显著且持久的改善，有时在2年随访时仍维持或进一步改善，同时微生物多样性和诸如双歧杆菌属和普雷沃菌属等分类群的富集持续增加（Kang et al., 2019; Zhang, Zhu, Wan, et al., 2023）。病例报告和小型观察队列一致描述了FMT后ABC、CARS和SRS等量表得分的下降。一项2023年对五项ASD研究的系统评价得出结论，所有研究均显示FMT后症状有显著改善，但强调所有研究均为开放标签或观察性研究，当时尚无完成的RCT（Zhang, Zhu, Wan, et al., 2023）。一项更大规模试验的早期数据表明，安慰剂效应可能很大，这突显了在FMT被考虑作为患有ASD和共病胃肠道症状儿童的实验性选项之前，需要进行严格设盲的对照研究。

6.5.2 焦虑及相关障碍

在临床前和临床工作中，焦虑相关表型均与微生物群组成有关。在动物中，来自高度焦虑供体的微生物群可转移焦虑样行为，而来自有韧性供体的微生物群可赋予应激抵抗力（Chinna Meyyappan et al., 2020）。在人类中，FMT主要在有明显胃肠道不适的人群中显示出抗焦虑和抗抑郁作用。例如，在伴有共病焦虑的肠易激综合征患者中，来自健康供体的FMT在治疗一个月后既改善了消化症状，也改善了焦虑和抑郁评分（Yang et al., 2023）。最近一项针对慢性失眠患者的荟萃分析也报告了FMT后4周内睡眠质量和共病焦虑症状的改善（Zhang et al., 2025）。这些发现表明，纠正肠道菌群失调可能继发性地有益于情绪和焦虑，但针对原发性焦虑症的专门RCT仍然缺乏。

6.5.3 抑郁症

FMT的抗抑郁潜力已得到更系统的评估。近期一项包括12项RCT、681名参与者的荟萃分析发现，与安慰剂或标准治疗相比，FMT能显著缓解抑郁症状，且在敏感性分析中效应仍然稳健（Zhang et al., 2025）。一项试验报告，FMT的抗抑郁获益不仅持续存在，而且似乎随时间增加，尽管研究的随访时间不同（Liu et al., 2024; Zhang et al., 2025）。在机制上，FMT倾向于恢复微生物多样性并增加抗炎的产短链脂肪酸分类群，这可能减少全身性炎症并改善与情绪调节相关的神经递质系统（Liu et al., 2024）。治疗抵抗性抑郁症的病例报告描述了在常规治疗失败后，辅助性FMT在数周内出现显著的情绪改善（Liu et al., 2024; Zhang et al., 2024）。总体而言，证据表明微生物群移植可以改善一部分患者的抑郁症，正在进行的试验正在完善给药途径和患者选择，初步数据提示结肠镜灌注可能比口服胶囊具有稍大的效应（Zhang et al., 2025）。

6.5.4 阿尔茨海默病和认知衰退

在AD及相关认知障碍中，FMT研究仍处于早期探索阶段。在转基因AD小鼠模型中的临床前工作表明，来自健康供体的FMT可以改善认知并减少神经病理学，同时将受体的微生物群特征转向健康对照（Chen et al., 2023）。临床上，病例水平的证据谨慎乐观。在一份报告中，一名接受反复FMT的AD患者在治疗后2个月MMSE评分从20提高到26，6个月时提高到29（Sun et al., 2019）。一项针对轻度认知障碍患者的小型先导研究发现，胶囊式FMT安全且耐受性良好，在6个月内稳定或适度改善了认知评分，并产生了与生物学效应一致的微生物和代谢物变化，特别是在基线损伤较轻的患者中（Hazan, 2020; Sun et al., 2019）。这些研究样本量非常小，但凸显了肠-脑轴作为痴呆候选治疗靶点的可能性。一项已注册的AD口服FMT可行性研究提前终止；因此，FMT在更大队列中的临床疗效仍有待确定。目前，FMT在AD及相关疾病中应被视为一种有前景但仍是实验性的方法，需要进一步严格评估。

7 个性化心理生物治疗：微生物组指导的心理健康策略

对心理生物制剂的治疗反应高度异质，受宿主遗传、饮食、用药史、环境暴露和基线肠道微生物群的影响（Fang et al., 2023）。这种变异性导致了针对个体临床表型和微生物组特征的个性化微生物疗法的概念（Rupp & Stengel, 2022）。早期数据表明，基线微生物多样性和特定分类群可以预测结局。例如，双歧杆菌丰度降低或粪便SCFA水平低的患者通常对产SCFA菌株或富集丁酸产生菌的益生元反应更好，并且对植物乳杆菌PS128有反应的MDD患者可能表现出与非反应者不同的SCFA相关分类群增加（Fang et al., 2023; Rupp & Stengel, 2022）。

近期的临床应用侧重于简单的分层方案。粪便代谢组学分析可以识别低丁酸和高乙酸与丁酸比率的患者，这些患者可能从旨在恢复SCFA平衡的产丁酸制剂或合生元中获益（Jiang et al., 2024）。类似地，具有升高的炎症标志物（如CRP、TNF-α或IL-6）的患者可能是具有记录的抗炎作用的菌株的更好候选者，例如长双歧杆菌35624或干酪乳杆菌Shirota，这些菌株在临床研究中已减少全身性细胞因子（Mills et al., 2023）。此类靶向策略仍是假设驱动和实验性的，因此应被框定为探索性，并在明确的短期随访中通过知情同意、生物标志物文件和标准化工具实施。

除了代谢组学和免疫分析，整合宿主基因组信息（如SLC6A4或IL6变异）可能进一步完善菌株选择和反应预测，尽管这些方法仍缺乏标准化验证和监管认可。

8 挑战与未来研究方向

尽管临床前和早期临床发现令人鼓舞，但仍有几个障碍限制了心理生物制剂向常规精神卫生保健的转化。首先，试验之间的标准化程度较弱，包括菌株、剂量、干预时间、递送格式和结局指标方面的差异，使得研究难以比较并降低了可重复性，特别是在菌株水平报告不完整的情况下。其次，监管模糊和产品质量不均仍然是主要障碍，因为许多商业产品并未可靠地披露经过验证的菌株标识或保证其在整个货架期内的可行剂量，这阻碍了试验证据直接转化为现实世界的建议。第三，反应似乎是高度宿主依赖性的，受到基线微生物群组成、饮食、性别和伴随用药等因素的影响，表明存在应答者和非应答者亚组，当前的试验设计并未充分捕捉到这些亚组。第四，人类中的机制解析仍然有限，因为相对较少的研究使用神经影像学、电生理学或脑脊液生物标志物等工具将微生物和代谢物变化直接与神经或突触结局联系起来。最后，大多数试验仍然时间短，限制了关于获益持久性和长期安全性的了解。

9 临床意义

当前证据支持心理生物制剂作为谨慎的、菌株特异性的精神卫生保健辅助手段，而非独立治疗。在整个试验中，选定的制剂可以改善焦虑、抑郁、应激相关结局和一些ASD相关指标，特别是在存在胃肠道症状或低度炎症时，但效果通常适度、异质，且取决于确切菌株、剂量和干预时间。在临床实践中，心理生物制剂作为部分应答者或亚综合征表现的附加选项最为合理，不应取代严重精神疾病、急性精神病或自杀状态下的循证治疗。

近期的优先事项是改善患者和产品选择。生物标志物和微生物组指导的分层，例如针对具有升高炎症标志物、受损肠道屏障指数或减少的产SCFA分类的个体，仍然有希望但在很大程度上仍是实验性的，需要标准化的监测和验证。与此同时，非处方产品的质量参差不齐，包括菌株标识不一致和整个货架期内可行剂量的不确定性，限制了RCT的直接转化；当使用时，临床医生应将菌株、剂量和持续时间与已发表的试验相匹配，并优先选择拥有第三方验证的产品。

10 结论

心理生物制剂代表了基于微生物组的心理健康研究中一个前景广阔但仍处于新兴阶段的领域。通过作用于MGBA，选定的微生物菌株和微生物衍生产品可以以补充传统精神药理学的方式调节应激反应、免疫信号、神经可塑性和神经递质相关通路。临床前数据在机制上是稳健的，早期在焦虑、抑郁和一些神经发育疾病中的临床试验表明，在定义的亚组中有小到中度的益处。

转化应用仍处于早期阶段，应明确为菌株特异性，在可能的情况下应基于生物标志物，并作为补充而非替代与现有精神科治疗相结合。进展将取决于严格的菌株水平验证、剂量和持续时间的明确报告、识别可能应答者的机制性生物标志物的纳入以及长期安全性数据。如果满足这些条件，心理生物制剂可能会从广泛销售的补充剂转变为精准导向精神病学中靶向性的、机制告知的辅助手段，特别是对于有胃肠道或炎症合并症的患者。

作者贡献

Amir Arsalan Ghahari、Mehrdad Nourizadeh、Mehrdad SalekShahabi、Shaghayegh Davari和Saeid Mohammadzadeh Mounesyar：构思、撰写原始草稿、审阅与编辑以及监督。所有作者均已阅读并批准了本手稿的最终版本，并同意对工作的所有方面负责，以确保与工作任何部分的准确性或完整性相关的问题得到适当调查和解决。所有被指定为作者的人员均具备作者资格，所有具备作者资格的人员均已列出。