心力衰竭与心房颤动：同一种疾病
芝加哥大学医学中心
发表在《Nature Cardiovascular Research》上的新研究揭示，心力衰竭和心房颤动共享潜在的遗传和分子机制，表明这两种心血管疾病可能并非如先前认为的那样截然不同。
两种经常共存的严重心脏疾病
心力衰竭发生在心肌受损且无法泵送足够富含营养的血液以满足身体对氧气的需求时。心力衰竭通常在心脏的下腔室（称为心室）进行评估，心室提供大部分泵血力量。
心房颤动是一种心律失常——一种不规则的心律——起源于心脏的上腔室，即心房。在心房颤动期间，心脏跳动过快，导致流向身体的血液减少，并增加血栓或中风的风险。
流行病学家已经观察到这两种疾病并非相互独立：心力衰竭患者更可能有心房颤动，反之亦然。当患者同时患有这两种疾病时，其预后往往也更差。
"这两种非常常见、非常重要的疾病之间的交叉——两者都导致大量发病率和死亡率以及每年数十亿美元的医疗保健成本——被称为'心脏病学中的流行病'，然而我们的理解仍然非常有限，"资深作者、芝加哥大学医学院的儿科心脏病学家和病理学家Ivan Moskowitz医学博士说。
发现TBX5作为关键遗传调节器
这项新研究由Moskowitz及其合作者在2024年发表的先前研究指导，该研究始于前实验室成员通过"上调"与人类心力衰竭相关的基因在小鼠心脏中创建了小鼠模型。
"我们期望得到一个心力衰竭小鼠模型，但反而得到了一个心房颤动模型，"Moskowitz说。"这一观察使我们走上了正确的道路。"
这将注意力集中在称为TBX5的基因上。TBX5是一种转录调节因子——细胞核中控制何时开启或关闭哪些基因的蛋白质。当心房中的TBX5水平降低时，它会破坏维持稳定心律所需的正常基因表达。
研究人员将注意力集中在转录反应上，比较了心力衰竭和心房颤动的不同小鼠模型，发现通过从心房中移除TBX5创建的心房颤动模型实际上产生了与心力衰竭中几乎相同的基因表达变化。
"这让我们认为TBX5的减少可能在心力衰竭中很重要，"Moskowitz说。"因此，我们查看了人类基因表达数据，果然，在心力衰竭患者的心房中TBX5被显著下调，但在心室中却没有。"
这一发现表明了一种机制联系：心房中TBX5的减少可能有助于在心力衰竭背景下心房颤动的发展。
跨细胞类型的协调遗传反应
进一步分析显示，在心力衰竭和TBX5缺陷的心房颤动模型中，超过100种其他转录因子——调节基因表达的蛋白质——都发生了改变。几乎所有关键转录因子在两种条件下都以相同方向变化。
"看到这些相关性出现有效地表明，从心房的角度来看，两种条件下发生的事情是相同的，"Moskowitz说。
通过单细胞分析，研究团队确定了心房中参与疾病机制的人类细胞类型。心肌细胞（心脏肌肉细胞）和成纤维细胞（形成结缔组织的细胞）都显示出与疾病相关的基因变化，表明病理反应涉及多种细胞类型相互交流。
将心房颤动重新思考为心房衰竭
引人注目的是，作者认为这些结果应该促使人们从根本上改变对心房颤动的理解。心房颤动中看到的节律紊乱可能是心房肌肉功能障碍的症状，类似于心力衰竭中的心室功能障碍。
"转录因子的协调变化使我们得出结论，心房颤动实际上并不是与心力衰竭不同的疾病；它只是我们可能称之为'心房衰竭'的东西，其表现之一就是心房颤动，"Moskowitz说。"与其说心房中的节律紊乱，不如将其理解为更像是一种心肌病，模仿心力衰竭中心室细胞发生的情况。"
解锁未来的治疗途径
这种新观点可能对心血管疾病治疗具有重要意义。目前，心房颤动的治疗方法侧重于控制心脏的电节律，通常通过靶向调节电信号的离子通道。Moskowitz建议采用更广泛的方法："我们可能能够更上游地干预。与其直接给离子通道用药，不如更多地考虑心房对压力的反应，就像我们在心力衰竭中心室所做的那样。将心房颤动像心力衰竭一样处理可能是不同的途径。"
在正在进行的工作中，芝加哥大学医学院的研究人员继续分析这些遗传和分子通路。他们已经确定了在心肌细胞中表达的多个信号基因，当TBX5"下调"时这些信号基因会被破坏，并正在研究补充这些信号是否能预防心房颤动的发生。这种洞察与基础生物学的结合是转化进步的推动力。
"这个交叉点是深入了解心房颤动及其可能治疗方法的肥沃土壤，"Moskowitz说。"我们很兴奋，因为这项研究为未来调查提供了许多候选目标。我们希望我们的工作可以应用于新的思考和干预，以寻求治愈。"
《A reduced TBX5-dependent gene regulatory network links atrial fibrillation and heart failure》于2026年2月发表在《Nature Cardiovascular Research》上。合著者包括Sonja Lazarevic、Carlos Perez-Cervantes、Zhezhen Wang、Kaitlyn M. Shen、Margaret Gadek、Junhua Xiao、Naoko Yamaguchi、Johnathon M. Hall、Yildiz Koca、Douglas J. Chapski、Manuel Rosa-Garrido、Marcello Rubino、Rangarajan D. Nadadur、Timothy A. McKinsey、Thomas M. Vondriska、Alexander J. Ruthenburg、Sebastian Pott、David S. Park和Ivan P. Moskowitz。
【全文结束】
