健康的骨髓(BM)几乎产生我们血液中的所有类型细胞。当骨髓中的造血干细胞(HSCs)功能异常时，会发生许多血液疾病。治疗多种血液疾病和癌症的放疗或化疗可能会产生副作用，不仅会耗尽肿瘤细胞，还会耗尽包括骨髓中的造血干细胞在内的造血细胞，这种情况称为骨髓抑制。在严重情况下，需要进行造血干细胞移植(HSCT)来恢复造血功能。
骨髓微环境(BM niche)是一个复杂的环境，包含支持细胞，如内皮细胞(ECs)和间充质基质细胞(MSCs)，它们维持HSC的活性。这些细胞在骨髓消融治疗过程中也会受损，其恢复不良可能导致化疗和HSCT效果降低。然而，骨髓微环境恢复的机制仍不清楚，针对微环境恢复的治疗策略尚未充分开发。
为解决这一问题，由日本东京大学医学科学研究所的Atsushi Iwama教授领导的研究团队，连同日本东京大学医学科学研究所的Shun Uemura博士、美国St. Jude儿童研究医院的Masayuki Yamashita博士以及日本日产化学公司的Taito Nishino博士，进行了一项研究，旨在定义两种转录共激活因子YAP和TAZ在再生造血过程中骨髓微环境中的作用，并评估YAP/TAZ激活的治疗潜力。
他们的研究结果发表在《Blood Journal》上。
研究团队创建了一系列小鼠模型，其中YAP/TAZ基因在ECs、MSCs或造血细胞中被特异性敲除。在稳态条件下，MSCs中YAP/TAZ基因敲除的小鼠显示骨髓中HSC数量减少，并且HSC向循环血液中的动员增加，这表明MSCs中的基础YAP/TAZ活性对于将HSC保留在骨髓中至关重要。
相比之下，在稳态和损伤后条件下，造血细胞中的YAP/TAZ大多是非必需的。当暴露于辐射时，MSCs中YAP/TAZ基因敲除的小鼠造血恢复显著受损，而ECs中YAP/TAZ的缺失导致明显的血管扩张，这表明YAP/TAZ在MSCs和ECs中都在损伤后骨髓微环境恢复中起关键作用。
从机制上讲，YAP/TAZ在MSCs中调节关键转录因子如Ebf1和Ebf3，维持MSC身份并促进造血因子如Cxcl12和血管生成因子的表达。此外，MSCs和ECs中的YAP/TAZ协同重塑骨髓损伤后的窦状血管。
总体而言，这些YAP/TAZ介导的微环境反应对于骨髓消融治疗后的造血再生至关重要。
研究人员还确定了一种名为GA-003的小分子，它能抑制LATS1/2激酶并增加YAP/TAZ活性。当小鼠在辐射后接受GA-003治疗时，骨髓微环境恢复显著增强，造血再生加速。
GA-003还促进了HSCT后的植入，并与常用于治疗中性粒细胞减少症的药物粒细胞集落刺激因子协同作用，进一步增强白细胞恢复。
Iwama表示："我们的研究可能会通过引入一种新的治疗概念——靶向骨髓微环境而非造血细胞本身——产生重大影响。这可能会刺激针对涉及类似信号通路的组织中微环境驱动再生的进一步研究。"
总之，药理学YAP/TAZ激活作为一种可行策略的发现为未来针对组织微环境的药物开发奠定了基础，可能扩展再生医学和疾病背景中微环境靶向治疗的研究。通过引入强调组织微环境在再生中作用的新概念框架，它可能影响广泛的研究领域。
Iwama总结道："我们的新治疗方法解决了支持性治疗的局限性，增强了骨髓微环境的恢复，从而实现了包括中性粒细胞、红细胞和血小板在内的多种血细胞谱系的协调恢复。这有望改善与化疗、放疗和HSCT相关的造血并发症的整体管理。"
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