哥伦比亚大学梅尔曼公共卫生学院的研究人员开发了一种新型计算管道，旨在识别与复杂疾病（包括阿尔茨海默病）相关的蛋白质生物标志物。这一创新工具分析了可能引起蛋白质3D结构变化的生物标志物，为疾病机制提供了关键见解，并突显了潜在的治疗干预目标。该研究结果发表在《细胞基因组学》上，可能会推动阿尔茨海默病早期检测和治疗策略的发展，这种疾病长期以来一直缺乏有效的治疗方法。
“阿尔茨海默病的特征是大脑中淀粉样蛋白β斑块和tau神经纤维缠结，这些病理特征在症状出现前几十年就开始积累。目前的早期诊断方法要么资源密集，要么具有侵入性。此外，目前针对淀粉样蛋白β的阿尔茨海默病疗法只能提供一些症状缓解，可能减缓疾病进展，但无法完全阻止其发展，”哥伦比亚梅尔曼公共卫生学院生物统计学助理教授刘中华博士（Zhonghua Liu, ScD）表示，他也是这项研究的高级研究员。
“我们的研究强调了识别血液中的蛋白质生物标志物的迫切需求，这些生物标志物的检测方式更少侵入性和更容易获取，有助于阿尔茨海默病的早期检测。这样的进展可以揭示疾病的潜在机制，并为更有效的治疗铺平道路。”
阿尔茨海默病的新方法
研究人员利用来自英国生物银行的数据（包括54,306名参与者）和一项全基因组关联研究（GWAS），该研究涉及455,258名受试者（71,880名阿尔茨海默病患者和383,378名对照组）。研究团队确定了七种关键蛋白质——TREM2、PILRB、PILRA、EPHA1、CD33、RET和CD55，这些蛋白质表现出与阿尔茨海默病风险相关的结构变化。
“我们发现，某些已经获得FDA批准的药物可以重新用于治疗阿尔茨海默病，”刘博士补充道。“我们的发现强调了这一管道在识别可作为新治疗靶点的蛋白质生物标志物方面的潜力，以及在对抗阿尔茨海默病方面提供药物再利用的机会。”
MR-SPI管道：疾病预测的精确性
新的计算管道名为MR-SPI（通过选择遗传工具和选择后推理进行孟德尔随机化），具有几个关键优势。与传统方法不同，MR-SPI不需要大量候选遗传工具（例如，蛋白质数量性状位点）来识别与疾病相关的蛋白质。MR-SPI是一种专为只有有限数量的遗传标记可用的研究设计的强大工具。
“MR-SPI特别有价值，因为它能够阐明像阿尔茨海默病这样的复杂疾病中的因果关系，而传统方法在这方面存在困难，”刘博士解释说。“将MR-SPI与AlphaFold3（一种先进的蛋白质3D结构预测工具）结合使用，进一步增强了其预测由遗传突变引起的3D结构变化的能力，从而对驱动疾病的分子机制有了更深入的理解。”
对药物发现和治疗的影响
研究结果表明，MR-SPI的应用范围可能不仅限于阿尔茨海默病，还可以为识别各种复杂疾病的蛋白质生物标志物提供强大的框架。此外，预测蛋白质3D结构变化的能力为药物发现和现有治疗方法的再利用开辟了新的可能性。
“通过将MR-SPI与AlphaFold3结合使用，我们可以实现一个全面的计算管道，不仅可以识别潜在的药物靶点，还可以预测分子水平上的结构变化，”刘博士总结道。“这一管道在治疗开发方面具有令人兴奋的前景，可能会为阿尔茨海默病和其他复杂疾病的有效治疗铺平道路。”
“通过利用大型生物银行队列、创新的统计和计算方法以及基于AI的工具如AlphaFold，这项工作代表了创新的融合，将改善我们对阿尔茨海默病和其他复杂疾病的理解，”哥伦比亚梅尔曼公共卫生学院研究战略与创新副院长、环境健康科学系教授Gary W. Miller博士表示。
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