一盘可口的千层面或假日火腿的香气无疑会令饥饿的肚子在盛宴来临前咕咕作响。尽管我们都有过在食物入口前用眼睛和鼻子“进食”的体验，但对于从肠道直通大脑、沿相反方向传递信号的“信息高速公路”——迷走神经，人们所知甚少。这些信号传达的不仅仅是吃了什么以及何时饱腹。斯坦福大学医学院与加州帕洛阿尔托Arc研究所的研究人员在小鼠中进行的新研究，揭示了肠道内细菌与衰老伴随的认知衰退之间的关键联系。
“虽然记忆力减退在衰老中很常见，但它对不同人群的影响程度和起始年龄各不相同，”病理学助理教授克里斯托夫·泰斯博士说，“我们想了解为什么有些非常年长的人仍保持敏锐思维，而另一些人从五六十岁就开始显著衰退。我们发现，记忆衰退的时间线并非固定不变，而是由身体主动调节的，胃肠道是这个过程的关键调控器。”
该小鼠研究表明，肠道中天然存在的细菌种群（即肠道微生物群）的组成会随衰老而变化——某些细菌种类更占优势。这些变化被胃肠道中的免疫细胞感知，引发炎症反应，阻碍迷走神经向海马体（负责记忆形成和空间导航的大脑区域）传递信号。刺激年老动物的迷走神经活动，能使原本健忘的老鼠变得异常机敏，像年轻老鼠一样灵活地记住新物体并从迷宫中逃脱。
“仅通过改变肠道-大脑交流就能逆转动物年龄相关的认知衰退，这一可逆性程度令人惊讶，”泰斯说，“我们倾向于认为记忆衰退是大脑内部的过程。但这项研究表明，我们可以通过改变胃肠道的组成来增强记忆形成和大脑活动——这是一种对大脑的远程控制。”
泰斯也是位于帕洛阿尔托的Arc研究所的核心研究员，是该研究的资深作者，该研究将于3月11日发表在《自然》杂志上。病理学助理教授兼Arc研究所创新研究员马扬·莱维博士是另一位资深作者。宾夕法尼亚大学研究生蒂莫西·考克斯是该研究的第一作者。
“我们的研究强调，大脑中的过程可以通过外周干预来调节，”莱维说，“由于胃肠道易于通过口服途径接触，因此调节肠道微生物代谢物的丰度是控制大脑功能的一种非常有吸引力的策略。”
信号来自身体内部
数百种细菌舒适地寄居在肠道里的想法曾经令人惊讶。但随着人们意识到肠道微生物群不仅对消化食物至关重要，也对整体健康至关重要，它正经历着媒体的鼎盛时期。十多年前，研究人员就表明，调整啮齿动物的肠道微生物群会影响其社交和认知行为。泰斯和莱维想知道，类似的过程是否可能导致与衰老相关的记忆丧失和认知问题。
从身体内部到大脑的信号——例如通过迷走神经从肠道传到大脑的信号——属于所谓的内感受信号。相比之下，来自身体外部的信号，主要通过五种感官（味觉、触觉、嗅觉、视觉和听觉）传递，称为外感受信号。
“外感受基本上就是我们如何感知外部世界，”泰斯说，“我们对这一机制了解得非常详细。但我们对大脑如何感知身体内部发生的情况知之甚少。我们不知道有多少种内部感受，甚至不知道它们感知到的全部内容。很明显，我们的外感受能力会随着年龄增长而下降——例如，我们逐渐需要老花镜和助听器。而这项研究表明，衰老也会影响内感受。”
为了验证肠道微生物群在我们许多人经历的“老年瞬间”中起作用的假设，研究人员将年轻（2个月大）小鼠与年老（18个月大）小鼠关在一起。近距离生活（和排便）使年轻小鼠接触年老小鼠的肠道微生物群，反之亦然。一个月后，研究人员检查了年老和年轻动物微生物群的组成。
他们发现，共同居住使年轻小鼠的微生物群更接近年长老鼠的微生物群。当比较小鼠识别新物体或找到迷宫出口的能力时，带有“衰老”微生物群的年轻小鼠表现明显差于同龄鼠——对不熟悉物体的好奇心降低，并在迷宫中笨拙地摸索，其行为与年老动物相似。
当研究人员比较从出生起就在无菌环境中长大的年轻小鼠和年老小鼠（即两组均无肠道细菌）时，年轻小鼠保持了形成记忆的能力。但是，当他们将来自年老小鼠的微生物群移植到年轻无菌小鼠体内后，这些年轻小鼠在记忆和认知测试中再次表现得像年老动物。有趣的是，无菌环境下长大的年老小鼠并未因衰老而经历记忆和认知丧失，其表现与2个月大的小鼠一样好。
显著的是，用广谱抗生素治疗具有“衰老”微生物群（因此认知能力下降）的年轻小鼠两周后，它们的认知能力得到恢复，与对照组小鼠一样热切地探索不熟悉物体并敏捷地穿过迷宫。
“物体识别测试类似于人类的认知识别测试，在人类测试中，你被展示一系列图像，然后在一段时间后必须记住哪些是你以前见过的，”泰斯说，“而迷宫测试类似于人们试图回忆在大购物中心把车停在哪里。这些任务在小鼠和人类中的共同点是，它们都强烈依赖于海马体的活动，因为那里是记忆编码的地方。”
它们的肠道里有什么不同？
深入探究后，研究人员确定了小鼠肠道微生物群组成随年龄增长而发生的特定变化。特别是，一种名为“戈氏副杆菌”的细菌在年老小鼠中相对丰度增加，并直接与动物的认知衰退相关。他们证明，在年轻小鼠的肠道中定植这种细菌会抑制它们在物体识别和迷宫逃脱任务中的表现，并且这种缺陷与海马体活动减少相关。
然而，当他们用一种激活迷走神经的分子治疗年老小鼠时，这些动物的认知表现与年轻动物无法区分。
进一步实验表明，戈氏副杆菌的日益增多与名为中链脂肪酸的代谢物增加相关，这些代谢物会导致肠道中一组称为髓样细胞的免疫细胞启动炎症反应。这种炎症抑制了迷走神经的活动、海马体的活动以及形成持久记忆的能力。
“胃肠道可以说是人类进化史上第一个演化的器官系统，因此大脑认知过程的演化无疑受到来自肠道信号的影响，”莱维说，“很可能来自胃肠道的信号在情景化记忆形成中起着重要作用。”
泰斯补充道：“基本上，我们确定了认知衰退的三步路径：始于胃肠道衰老以及随之发生的微生物和代谢变化。胃肠道中的髓样细胞感知这些变化，其炎症反应通过迷走神经损害了肠道与大脑的连接。这是记忆衰退的直接驱动因素。如果我们恢复迷走神经的活动，就能将年老动物的记忆功能恢复到年轻动物的水平。”
研究人员目前正在调查人类中是否存在类似的肠道微生物群与大脑活动通路，以及它是否也导致与年龄相关的认知衰退。重要的是，迷走神经刺激已被美国食品药品监督管理局批准用于治疗抑郁症或癫痫以及帮助中风康复。研究人员还兴趣开发非侵入性监测甚至控制外周神经元活动的方法，以影响记忆形成和认知。
“我们希望这些发现最终能够转化为临床，用于对抗人类与年龄相关的认知衰退，”泰斯说。
来自费城莫内尔化学感官中心、加州大学欧文分校、爱尔兰科克大学学院、Calico生命科学有限责任公司和费城儿童医院的研究人员对这项研究做出了贡献。
该研究由Arc研究所、美国国立卫生研究院（拨款NIH DK019525, T32AG000255, F30AG081097, T32HG000046, F30AG080958, DP2-AG-067511, DP2-AG-067492, DP1-DK-140021, R01-NS-134976和R01-DK-129691）、伯勒斯·惠康基金、美国癌症协会、皮尤学者奖、Searle学者计划、爱德华·马林克罗特基金会、W.W.史密斯慈善信托、布拉瓦尼克家庭奖学金、预防癌症基金会、Polybio研究基金会、V基金会、凯瑟琳·W·戴维斯衰老大脑学者计划、麦克奈特大脑研究基金会、肯尼思·雷宁基金会、IDSA基金会和人类前沿科学计划资助。
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