摘要
关于在1型糖尿病中使用胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）的研究兴趣浓厚，但缺乏长期临床结局的数据。我们利用来自174,678名1型糖尿病患者的全国电子健康记录数据，于2013年1月至2024年3月期间进行了一项序贯目标试验模拟。在倾向评分加权后，启动GLP-1RA与主要不良心血管事件的显著降低风险相关（5年风险：4.3%对比5.0%；风险差异：−0.7%（95%置信区间（CI）：−1.2%至−0.2%）；风险比（HR）：0.85（0.77–0.95）），以及终末期肾病（5年风险：1.6%对比1.9%；风险差异：−0.3%（−0.6%至0%）；HR：0.81（0.69–0.95））。未观察到因糖尿病酮症酸中毒或严重低血糖住院的风险增加。这些发现表明，GLP-1RA可能对1型糖尿病患者的主要不良心肾事件具有保护作用，且不损害安全性。
正文
与无糖尿病个体相比，1型糖尿病（T1D）患者的心血管疾病和慢性肾脏病风险更高。尽管血糖管理取得了进展，但分别有31%和7%的T1D患者在中年前发展为主要不良心血管事件和终末期肾病。T1D中传统心肾风险因素的管理仍不理想；例如，在美国，只有20-30%的患者达到了推荐的血糖控制目标。迫切需要新的策略来预防这一高风险人群的心肾事件。
胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）已在2型糖尿病（T2D）患者中显示出具有临床意义的心血管和肾脏益处，并在基线患有肥胖和动脉粥样硬化性心血管疾病的患者中显示出心血管益处。然而，GLP-1RA的关键心血管和肾脏结局试验排除了T1D人群。T1D中的证据仅限于小型、短期、随机临床试验（RCT）和少数关注替代结局（如血糖控制和体重减轻）的观察性研究。两项早期试验（ADJUNCT ONE和TWO）显示，与利拉鲁肽相关的症状性低血糖和高血糖伴酮症的风险增加。然而，后来的一项试验报告称，在持续血糖监测下安全性有所改善，并且一项包含13项RCT的荟萃分析未发现严重低血糖风险增加。利拉鲁肽是T1D中研究最广泛的GLP-1RA，但关于新型药物（司美格鲁肽和替尔泊肽）的数据仍然有限。
在T1D中进行评估硬性心肾结局的RCT具有挑战性，因为该人群年轻，事件发生率低，需要长期随访。事实上，尚无RCT评估过预防T1D中MACE或ESKD的治疗方法。目标试验模拟将RCT设计原则应用于观察性数据，可以得出与RCT相当的结论。这种方法能够及时评估GLP-1RA对T1D中主要心血管和肾脏结局的潜在影响。
因此，我们使用Optum Labs数据仓库（OLDW）的去标识化电子健康记录（EHR）数据进行了一项目标试验模拟，以评估GLP-1RA启动在T1D中的长期有效性和安全性。OLDW是一个全国性数据集，包含来自超过60个健康系统的约3亿患者。主要结局是MACE（心肌梗死、卒中或全因死亡率的复合终点）和ESKD（透析或肾移植）。次要结局包括因心力衰竭住院、主要不良肝脏事件（失代偿期肝硬化、肝细胞癌或肝移植的复合终点）和体重减轻。我们纳入HF和肝脏结局，因为新证据表明GLP-1RA可能通过体重减轻改善T2D中的这些结局。在T1D中也可能存在类似效应，但数据有限。安全性结局是因糖尿病酮症酸中毒住院、因严重低血糖住院和胃肠道事件（胆道疾病、胰腺炎、肠梗阻或胃轻瘫的复合终点）。
与之前的序贯目标试验模拟研究一致，我们在2013年1月至2024年3月期间，每月连续模拟了135个目标试验。在入组当月启动GLP-1RA的个体被归类为启动者；所有其他个体为非启动者。两组均可在基线前一年内使用其他非胰岛素降糖药物。研究人群包括174,678名T1D个体，贡献了6,092,537人-试验（平均年龄43岁，47%为女性）。其中，14,488人-试验在中位随访38个月期间启动了GLP-1RA。扩展数据表1显示了所有人在倾向评分加权前后的基线特征。加权后，各组之间的基线特征平衡良好。
在主要结局的意向治疗分析中，GLP-1RA启动者的MACE风险低于非启动者，Kaplan-Meier曲线在1.5年后分开并保持分离。GLP-1RA启动组的5年MACE风险为4.3%，非启动组为5.0%（风险差异：−0.7%（95% CI：−1.2%至−0.2%））。整个研究期间的总HR为0.85（95% CI：0.77–0.95）。GLP-1RA启动与较低的ESKD风险相关。5年时，GLP-1RA组的风险为1.6%，非GLP-1RA组为1.9%（风险差异：−0.3%（95% CI：−0.6%至0.0%）），总HR为0.81（95% CI：0.69–0.95）。
在次要结局分析中，GLP-1RA启动与较低的因HF住院风险相关（HR：0.82（95% CI：0.71–0.94））。GLP-1RA启动与较低的主要不良肝脏事件风险相关（HR：0.72（95% CI：0.60–0.85））。启动GLP-1RA的患者更有可能实现5%、10%和15%的体重减轻，Kaplan-Meier曲线在1年内分离并在整个随访期间保持分离。
与GLP-1RA启动相比，未观察到因DKA（HR：0.83（95% CI：0.76–0.90））或严重低血糖（HR：0.82（95% CI：0.72–0.94））住院的风险增加。GLP-1RA启动者的胃肠道事件比非启动者更频繁，尽管风险差异无统计学意义。
在探索性亚组分析中，GLP-1RA启动与较低的MACE、ESKD和主要不良肝脏事件风险以及更大体重减轻的关联在不同年龄和基线HbA1c水平中一致。
在按方案分析中，删失治疗策略偏离（中位随访7个月），结果精确度较低，但与意向治疗结果一致。在应用额外排除、修改结局确定、不同删失标准和更严格的基于实验室的T1D定义的敏感性分析中，结果相似。在应用均值插补处理缺失协变量的敏感性分析中，结果一致。使用交通事故作为阴性对照结局评估残留或未测量的混杂因素，我们发现GLP-1RA启动者和非启动者之间无显著差异（HR：0.96（95% CI：0.77–1.20））。MACE的E值为1.63，ESKD的E值为1.77。
在这项针对青少年和成人T1D的大型目标试验模拟研究中，GLP-1RA启动与MACE和ESKD风险显著降低相关。重要的是，GLP-1RA启动与DKA或严重低血糖风险增加无关。这些关联在年龄和HbA1c亚组中一致。
先前T1D中的GLP-1RA试验显示，与安慰剂相比，HbA1c降低（0.2–0.5%）和体重减轻（3.9–8.8 kg）的短期效果，但缺乏长期结局的统计效能。我们观察到GLP-1RA对MACE（15%）和ESKD（19%）的风险显著降低。效应大小与T2D试验中观察到的风险降低相当（MACE降低13–14%，ESKD降低16%）。GLP-1RA可能通过减轻炎症、改善胰岛素敏感性和代谢控制、增强内皮功能和减少血小板聚集来保护心脏和肾脏，这些作用独立于体重减轻。这可能解释了尽管体重减轻的效应较小，但我们的研究中观察到的心肾益处与T2D试验相似。
我们的安全性结果显示，因DKA或严重低血糖住院的风险没有增加。这些结果与使用持续血糖监测和自动化胰岛素输送系统的当代试验结果一致。T1D中的观察性研究也报告了司美格鲁肽和替尔泊肽无风险增加。尽管GLP-1RA的降糖作用可能需要减少胰岛素剂量，理论上会增加DKA风险，但我们未观察到此类安全性问题，这可能反映了糖尿病护理的进步。糖尿病技术的使用增加和对必要胰岛素剂量调整的理解加深，支持在T1D中更安全地实施GLP-1RA治疗。在真实世界实践中，谨慎的患者选择和密切监测也可能有助于减轻早期试验中发现的的安全性担忧。
探索性亚组分析显示，不同年龄组和HbA1c水平的结果基本一致。在年轻患者中观察到的有效性尤其有意义，因为他们代表了T1D人群的大部分，并面临长期累积的心肾事件风险。同样，不同HbA1c水平的心肾益处一致，这与T2D试验的证据一致，这些试验表明不同血糖控制水平之间没有治疗异质性。目前的指南推荐GLP-1RA用于T2D的心血管预防，无论HbA1c水平如何。我们的结果支持对所有T1D患者考虑类似的治疗策略，无论年龄或血糖状态如何。
GLP-1RA启动与因HF住院风险降低18%相关，与T2D试验中观察到的11–13%的降低相当。这是T1D中的一个重要发现，因为HF风险因糖尿病心肌病而早期出现。我们观察到GLP-1RA启动与主要肝脏疾病风险降低28%相关。鉴于肝脏疾病影响至少20%的T1D患者，这些肝脏保护作用代表了GLP-1RA的一个潜在重要益处。我们还发现，启动GLP-1RA的T1D患者实现临床意义体重减轻的可能性高14–25%。这凸显了GLP-1RA在加强肥胖管理方面的潜力——这是T1D青少年和成人中快速增长的需求。
本研究有若干优势。我们利用了一个大型全国T1D患者队列，具有广泛的随访，并严格应用了目标试验模拟方法来评估硬性临床终点。我们通过纳入众多患者特征并通过倾向评分加权实现了良好的协变量平衡，从而最小化了混杂因素。敏感性分析的一致结果以及与阴性对照结局（交通事故）的空关联，说明了我们结果的稳健性。
本研究也存在局限性。首先，残留和未测量的混杂是可能的。MACE和ESKD的E值表明，需要一个中等强度的未测量混杂因素来解释观察到的关联。其次，尽管使用了先前验证的算法，T1D的误分类是可能的，其阳性预测值高达88%。然而，仅限于实验室确诊的T1D病例的敏感性分析得出了相似的结果。第三，低血糖和DKA从住院记录中识别，可能仅捕获了严重病例。然而，这种确定方法应同样影响两组。第四，观察到的一些体重减轻，尤其是5%的体重减轻，可能是非故意的，这在EHR数据中无法与有意的减重区分。我们未检查观察到的体重减轻是否可持续。第五，胰岛素剂量信息不可用，限制了我们评估胰岛素剂量调整的能力。最后，尽管这是迄今为止T1D中GLP-1RA使用的最大的比较有效性研究之一，但样本量排除了对单个GLP-1RA药物分别进行检查或与特定治疗进行头对头比较的可能性。未来需要研究来确定T1D的最佳GLP-1RA或剂量，并通过主动比较器设计建立与其他非胰岛素糖尿病治疗相比的比较有效性。
在这项全国T1D患者队列中，GLP-1RA启动与较低的MACE和ESKD风险相关，且未增加DKA或严重低血糖的风险。鉴于T1D的早发性和终身负担，这些发现表明，GLP-1RA可能提供一种预防长期心血管和肾脏疾病的重要策略。有必要在T1D患者中进行大规模RCT来确认这些发现。
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