一项在动物中进行的新研究得出结论：与年龄相关的记忆问题可能由我们的肠道及其中生活的细菌驱动。具体来说，这种效应似乎取决于身体如何感知和回应其内部环境，即内感受。其结果可能为缓解年龄相关记忆缺陷提供新方法。尽管该研究在动物中进行，但结果很可能引发更多研究。
内感受及其对记忆的重要性
外感受是我们感知外部世界的能力：视觉、嗅觉、声音等。而内感受则是身体监测自身内部状态的能力。连接大脑与所有主要器官的迷走神经是内感受的“高速公路”。它将信息从身体传递到大脑，大脑根据新信息进行必要的调整。神经元印迹或记忆痕迹是记忆存储的基本单位。这些神经元集群在学习期间形成并储存记忆。当我们遇到相关线索时，印迹被激活，我们便提取记忆。我们形成这些印迹的能力会随年龄增长而下降。研究者假设，身体与大脑之间的通信在衰老过程中可能被破坏，这或许有助于解释记忆衰退。根据作者的说法，现有证据表明肠道微生物组“可能导致年龄相关的记忆丧失”，因此他们从那里开始。他们的研究揭示了微生物、它们产生的化学物质（代谢物）、免疫系统、迷走神经以及海马体（对记忆形成至关重要的脑区）之间的关系。这篇论文更像一部侦探小说而非科学论文，逐步详细解开了这一复杂的交互网络。
衰老的微生物组
像身体中的许多系统一样，肠道微生物组会随着年龄缓慢变化。小鼠也是如此。在实验的第一阶段，科学家使用多种方法改变年轻小鼠的微生物组，使其更接近老年小鼠的微生物组。例如，他们通过粪便移植或简单地将年轻小鼠与老年小鼠同笼饲养来实现。当年轻小鼠拥有老年微生物组时，它表现出类似于老年小鼠的认知衰退。如果随后用抗生素清除其微生物组，认知能力便会恢复。这一证据表明微生物组是年龄相关记忆衰退的促成因素。接下来，他们着手确定哪些特定菌株可能负责。他们得出结论，最可能的候选菌是 Parabacteroides goldsteinii。然后，他们证明拥有老年微生物组（特别是 P. goldsteinii）与海马体神经元反应改变相关，同时他们还注意到其他处理感觉信息的脑区也发生了相应变化。他们推测，这可能表明认知衰退与内感受被破坏有关。使用多种技术，科学家最终证明迷走神经是罪魁祸首。具体来说，是一种称为CCKAR+的神经元亚型，它将信息从肠道传递到海马体。这些神经元对一种称为胆囊收缩素（CCK）的肠道肽有反应。当研究人员给老年小鼠和拥有老年微生物组的年轻小鼠使用CCK时，它们的认知能力得以恢复，变得与对照组小鼠无差别。当他们用另一种肠道肽GLP-1受体激动剂刺激迷走神经时，也观察到了同样的效果。
肠道细菌如何影响迷走神经？
这是下一个需要回答的问题。综合来看，研究人员已经确定 P. goldsteinii 水平升高与年龄相关记忆衰退有关，而这种衰退是由于从肠道到海马体的迷走神经元功能下降所致。通过艰苦的排除过程，科学家筛选了 P. goldsteinii 产生的代谢物，最终锁定了一种称为3-羟基辛酸（3-HOA）的中链脂肪酸（MCFA）。他们发现口服补充3-HOA可以诱导海马体中与年龄相关的变化。他们还测试了另外两种中链脂肪酸：癸酸和十二烷酸。这两种脂肪酸在 P. goldsteinii 存在时水平升高，并且对小鼠海马体产生了与3-HOA类似的效果。在后续测试中，科学家发现中链脂肪酸水平确实随着年龄缓慢增加。同样，将年轻小鼠与老年小鼠同笼饲养会增加 P. goldsteinii 和3-HOA的水平。
中链脂肪酸如何影响记忆？
这个如同科伦坡探案般的惊人故事正全面展开：他们已经确定与 P. goldsteinii 相关的中链脂肪酸通过降低连接肠道与海马体的迷走神经元功能，驱动了年龄相关的记忆衰退。调查的下一阶段聚焦于中链脂肪酸如何阻碍记忆形成，关键似乎是炎症。中链脂肪酸激活一种称为GPR84的受体。他们注意到，缺乏GPR84或接受GPR84阻断化合物处理的小鼠对3-HOA诱导的认知衰退有抵抗力。GPR84主要在免疫细胞上表达，其激活通过触发细胞因子释放来促进炎症。与此一致，科学家注意到年龄相关的认知衰退也与肠道和脂肪组织中炎症细胞因子水平升高有关。有了这一发现，复杂的图景得以完整。作者写道：“总之，我们的发现提出一个模型：衰老导致胃肠道环境发生变化，包括 P. goldsteinii 过度生长和中链脂肪酸积累。这些代谢物反过来通过GPR84信号驱动促炎性[免疫]细胞反应，从而损害迷走神经活动、海马体反应和记忆功能。”
结论与未来研究方向
虽然这项研究是在动物模型中进行的，但研究者详尽的方法使我们相当确信在小鼠身上确实如此。但这并不意味着在人类身上也是如此，不过它确实为这种可能性打开了大门。Medical News Today 联系了未参与这项研究的 Viome 创始人兼首席科学官、新墨西哥大学兼职教授 Momo Vuyisich 博士。他告诉我们：“由于肠道活检和粪便采集在医学和研究目的中很常见，这些关联很容易在人类中建立。”他补充说，“一项非随机对照试验已经显示粪便微生物群移植可以改善人类认知功能，”因此发现类似关系绝非天方夜谭。不过，他解释说在人类中重复这项研究的某些部分将“非常具有挑战性”。我们问Vuyisich这些发现是否最终会催生减缓认知衰退的新方法。他抱有希望，并相信食物可能提供一些答案：“对我而言，最有前景的治疗途径将是营养学方面的，因为产生中链脂肪酸的微生物可能依赖特定的营养原料来产生这些物质。一旦我们识别出这些原料，基于其肠道微生物组检测结果，易感人群将被给予特定饮食，以最小化中链脂肪酸的产生并减缓认知衰退。”科学家已经证明肠道微生物组可以对整体健康（包括大脑健康）产生广泛影响，因此这至少为探索与年龄相关的认知衰退提供了新途径。作者总结道：“能够激活内感受通路的药理物质——我们称之为内感受模拟物——可能有潜力刺激传入大脑的感觉输入，以增强海马体中记忆印迹的形成。我们的发现呼吁系统性地探索可能的内感受模拟物及其对衰老大脑的影响。”
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