一项由巴塞罗那Sant Pau研究所（IR Sant Pau）的研究团队发表在《神经炎症杂志》上的研究表明，首次在外周免疫系统中深入探讨了肌萎缩侧索硬化症（ALS）的细胞水平作用。研究结果表明，免疫系统细胞，特别是两个亚群的自然杀伤细胞（NK细胞），可能在这一神经退行性疾病的发展和进展中起着至关重要的作用。
ALS是一种导致运动神经元进行性退化的疾病，最终影响肌肉功能，并危及呼吸等重要功能。目前，尚无治愈性治疗方法或能有效阻止其进展的疗法，诊断后的平均生存期为三到五年。
ALS免疫系统的首次详细分析
尽管免疫系统在阿尔茨海默病等疾病中的作用已经得到证实，但在此之前，尚未有类似深入的研究确认其对ALS的重要性。
“怀疑可能存在免疫成分参与其中，但尚未在细胞水平上深入证实。”Sant Pau研究所的痴呆症神经生物学组和记忆单元的研究员Oriol Dols博士解释说，他协调了这项研究。
为了应对这一挑战，研究人员招募了14名散发型ALS患者（即没有已知基因突变解释病情的患者，约占ALS病例的90%），并将他们的免疫谱与14名健康个体进行了比较。
通过单细胞RNA测序技术——允许研究人员逐个分析每个细胞中的基因表达——科学家们能够研究超过10万个外周血免疫细胞，检测每种淋巴细胞、单核细胞和NK细胞亚群的高度特异性细胞和遗传变化。
改变的NK细胞亚群
NK细胞主要以其对抗病毒感染或肿瘤细胞的作用而闻名。然而，这项研究表明，在ALS患者中，某些NK细胞亚群的数量异常增加，并处于高活化状态。
“关键发现不仅是NK细胞总体数量增加，而且有两个非常具体的亚群具有不同的影响。”Dols博士指出。
其中一个亚群似乎对其他免疫细胞（如CD8或CD4 T淋巴细胞）产生调节作用；另一个亚群与神经退行性过程密切相关，这从其与神经丝蛋白水平（一种神经元损伤的标志物）的关联中可以得到证明。“这表明这些NK细胞可能直接影响运动神经元的损伤。”Dols博士补充道。
单核细胞和T淋巴细胞的变化
除了NK细胞，研究还揭示了单核细胞和CD8 T淋巴细胞亚群的变化，这些亚群具有增强的抗原呈递能力。总的来说，这表明免疫系统的整体失衡可能会促进神经炎症环境的形成，加速运动神经元的死亡。
“了解外周免疫系统参与ALS为新的研究方向打开了大门：从寻找血液生物标志物以促进早期诊断，到针对这些特定亚群的前瞻性疗法。”Sant Pau研究所的痴呆症神经生物学组和记忆单元研究员Esther Álvarez-Sánchez表示，她也是该文章的第一作者。
目前，尚无批准的药物专门用于调节ALS背景下的NK细胞或T淋巴细胞，因此这些发现代表了开发更具针对性和联合治疗的初步步骤。
下一步和影响
这项研究使用了迄今为止最大的ALS单细胞RNA测序队列（14名患者和14名对照）。统计结果显示，检测到的免疫差异具有稳健性，研究团队正在进行同一患者的纵向随访，以评估免疫谱的变化情况。
此外，正在设计体外实验，将患者的NK细胞与运动神经元结合，以解密触发这些亚群高活化的具体信号及其与神经元死亡的关系。
“了解部分免疫系统失控的机制至关重要，我们还需要探索如何在不影响这些细胞有益功能的前提下对其进行调节。”Dols博士解释说。
虽然这项工作不会立即转化为治疗方法，但在ALS中识别关键的免疫亚群是一个有希望的进步。
“正如我们在癌症中学会调节免疫反应以对抗肿瘤一样，在ALS中，我们正朝着结合治疗神经退行性和改变免疫反应的方向前进。”Dols博士总结道。
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