VCU马西综合癌症中心的研究团队发现了一种创新方法，利用已获批用于治疗心律不齐的药物，选择性地靶向淋巴瘤中酶的特定功能，有效杀死癌细胞并减少肿瘤生长，且几乎没有毒性。最近发表在《Pharmacological Research》上的研究结果为这一策略如何改变癌症精准医学的未来奠定了基础。
该研究的高级作者、马西癌症中心退伍军人健康副主任兼里士满VA癌症中心主任Ronald Gartenhaus医学博士表示："这些发现重新定义了我们对USP11酶的理解，并揭示了RBF4（一种现有心脏病药物）的抗肿瘤效果，为淋巴系统恶性肿瘤及其他领域开辟了新的治疗途径。"
USP11属于一类称为去泛素化酶(DUB)的酶家族，它们调节细胞内蛋白质的稳定性。多年来，开发DUB抑制剂的努力主要集中在阻断酶促反应发生的区域，也称为催化活性位点。然而，这种方法面临重大挑战：DUB家族成员的活性位点结构相似，使得在不产生脱靶效应的情况下实现选择性变得困难。此外，许多催化抑制剂具有较差的药物特性，在活体系统中的效果有限。
VCU研究团队采取了不同的路径。他们没有在拥挤的活性位点抑制剂领域竞争，而是靶向USP11的泛素样(UBL)结构域，这是一个非催化的支架区域，使USP11能够与其蛋白质伙伴相互作用。这一战略决策使他们能够利用USP11所特有的结构差异，这些差异将其与USP4和USP15等密切相关家族成员区分开来。
该研究的合著者、VCU医学院助理教授Bandish Kapadia博士表示："这项研究为靶向肿瘤细胞中的非酶功能建立了一个新范式，并将RBF4和RBF11分子定位为首创原型，可能为下一代癌症精准医学奠定基础。通过专注于USP11的支架功能而非其催化活性，我们在侵袭性癌症中发现了一种新的治疗脆弱性。"
VCU药学院名誉教授Glen E. Kellogg博士领导了这项发现的核心计算化学工作。通过基于结构的虚拟筛选，他的团队分析了超过1000万种化合物，以确定能够选择性结合USP11支架结构域的分子，这项工作最终导致了RBF4的发现。
这些抑制剂对弥漫性大B细胞淋巴瘤细胞表现出强大的活性，同时基本不伤害正常细胞。
淋巴瘤是一种始于人体免疫系统细胞的癌症。根据美国癌症协会的数据，弥漫性大B细胞淋巴瘤是最常见且生长最快的非霍奇金淋巴瘤类型，约占所有淋巴瘤的三分之一。
在MYC驱动淋巴瘤的相关临床前模型中，RBF4显著减少了肿瘤生长，防止了转移扩散并抑制了积液，且未观察到对周围组织的损伤。
研究发现RBF4在化学上与dronedarone相同，后者是一种FDA批准用于治疗心律不齐的药物。这一偶然发现为将现有药物重新用于癌症治疗打开了可能性，通过利用已建立的安全数据，可能加速临床试验的进程。
Gartenhaus表示："这种分子已经在患者中使用而没有显著毒性，这令人放心，因为我们现在知道它可以在临床环境中安全有效地用于某些患者。" Gartenhaus的实验室几十年来一直研究RNA翻译和淋巴瘤。
这项工作建立在Kapadia和Gartenhaus之前发表在《Nature Communications》上的研究基础上，该研究证明USP11在控制淋巴瘤细胞的蛋白质生产中起着关键作用，使其成为一个有吸引力的治疗靶点。
展望未来，研究人员正在与血液肿瘤学家Victor Yazbeck医学博士合作，努力通过在马西进行的临床试验来研究RBF4对淋巴瘤的疗效。如果RBF4在初步临床试验中被证明有效，有合理证据表明该药物可能靶向其他多种肿瘤，其中USP11此前已被牵涉到乳腺癌、宫颈癌、结直肠癌、食道癌、肝癌、卵巢癌和胰腺癌等多种癌症中。
发表详情：
Forum Kayastha等人，《强效和选择性USP11抑制剂的发现、开发和表征》，《Pharmacological Research》(2026)。DOI: 10.1016/j.phrs.2025.108075
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