一年多前，约瑟夫·科茨被告知只剩下一个选择：他是想在家里去世，还是在医院里去世。
当时37岁的科茨住在华盛顿州的伦顿市，已经处于半昏迷状态。几个月来，他一直在与一种名为POEMS综合征的罕见血液疾病作斗争，这种病导致他的手脚麻木、心脏扩大和肾脏衰竭。每隔几天，医生就需要从他的腹部排出几升液体。他已经病得太重，无法接受干细胞移植——这是唯一可能使他进入缓解期的治疗方法之一。
“我放弃了，”他说，“我只是认为结局不可避免。”
但科茨的女友塔拉·西奥博尔德并不准备放弃。于是她给一年前在一个罕见疾病峰会上认识的一位费城医生大卫·法金鲍姆发了一封电子邮件，请求帮助。
第二天早上，法金鲍姆博士回复了邮件，建议尝试一种以前未在科茨的病症中测试过的化疗、免疫疗法和类固醇的非常规组合。
一周之内，科茨对治疗产生了反应。四个月后，他健康状况足以接受干细胞移植。如今，他已经处于缓解期。
这种救命的药物组合并不是由医生或任何人想到的，而是由一个人工智能模型生成的。
世界各地的实验室中，科学家们正在利用人工智能在现有药物中寻找治疗罕见疾病的方法。药物再利用并不是新概念，但机器学习的应用正在加速这一过程，并为罕见疾病患者提供了更多治疗选择的可能性。
得益于法金鲍姆博士团队在宾夕法尼亚大学及其他地方开发的技术版本，药物正在迅速被重新用于包括罕见且侵袭性癌症、致命炎症性疾病和复杂神经系统疾病在内的多种疾病。而且，这些方法往往有效。
“我们有许多可以用于许多其他疾病的药物宝库。我们只是没有系统的方法来查找它们，”前国家推进转化科学中心治疗开发负责人、专注于药物再利用的Remedi4All组织的科学带头人唐纳德·C·洛说。“几乎不尝试这种方法是愚蠢的，因为这些药物已经被批准。你可以在药店买到它们。”
美国国立卫生研究院将罕见疾病定义为在美国影响不到20万人的疾病。然而，有数千种罕见疾病，总共影响着数千万美国人和全球数亿人。
然而，超过90%的罕见疾病没有获批的治疗方法，制药巨头也没有投入很多资源去寻找这些治疗方法。通常来说，为少数患者开发新药并没有多少利润可赚，NCATS药物开发合作项目负责人克里斯汀·科尔维斯说。
这使得药物再利用成为寻找罕见疾病治疗方法的一种“极具吸引力的替代途径”，哈佛医学院研究计算机科学在医学研究中的应用的副教授马琳卡·齐特尼克说。齐特尼克博士的哈佛实验室也建立了一个用于药物再利用的人工智能模型。
“其他实验室发现技术已经让药物再利用进入了人们的视野，而人工智能则为其加装了火箭助推器。”洛博士说。
从旧研究中寻找线索
在制药领域，再利用是相当常见的：米诺地尔最初作为降压药开发，后来被重新用于治疗脱发。伟哥最初用于治疗一种心脏疾病，现在被用作勃起功能障碍药物。司美格鲁肽是一种糖尿病药物，现在以其减肥效果最为著名。
第一次进行药物再利用时，法金鲍姆博士是为了挽救自己的生命。25岁时，他在医学院读书期间被诊断出患有一种称为Castleman病的罕见亚型，这种病导致免疫系统反应，使他住进了重症监护室。
Castleman病没有统一的治疗方法，有些人对现有的任何治疗方法都没有反应。法金鲍姆就是其中之一。在住院和短暂有效的化疗之间，法金鲍姆花了数周时间对自己的血液进行测试，查阅医学文献，并尝试非传统的治疗方法。
“我非常清楚地意识到我没有数十亿美元和十年的时间从头开始创造一种新药，”他说。
挽救法金鲍姆博士生命的药物是一种名为西罗莫司的通用药物，通常用于防止肾移植受者的排异反应。这种药物使他的Castleman病缓解了十多年。
法金鲍姆博士随后成为宾夕法尼亚大学的一名教授，并开始寻找其他具有未知用途的药物。他意识到，现有的研究中充满了关于药物与其潜在治疗疾病之间的关联的被忽视的线索。“如果这些线索只存在于已发表的文献中，那么难道不应该有人全天候地寻找它们吗？”
他的实验室取得了一些早期的成功，包括发现一种新型抗癌药物帮助了另一位Castleman病患者。但这个过程非常繁琐，需要他的团队“一次只检查一种药物和一种疾病”，他说。法金鲍姆博士决定加快这个项目。2022年，他成立了一个名为Every Cure的非营利组织，旨在利用机器学习同时比较数千种药物和疾病。
类似Every Cure的工作也在世界其他实验室进行，包括宾夕法尼亚州立大学和斯坦福大学，以及日本和中国。
在阿拉巴马州伯明翰市，一个人工智能模型建议一名因慢性呕吐而虚弱的19岁患者尝试鼻吸入异丙醇。“基本上，我们运行了一个查询，要求显示历史上所有曾被提出的治疗恶心的方法，”阿拉巴马大学伯明翰分校领导该研究所的马特·迈特教授说。
异丙醇“在我们的列表中名列前茅，”迈特博士说，“它立即见效。”
法金鲍姆博士和其他研究人员正试图利用机器学习同时比较数千种药物和疾病。在宾夕法尼亚大学，法金鲍姆博士的平台将大约4000种药物与18500种疾病进行比较。对于每种疾病，药物会根据其疗效的可能性得分。一旦做出预测，一个研究团队就会筛选这些预测，找出有前景的想法，然后进行实验室测试或将这些药物推荐给愿意在患者身上尝试的医生。
在其他地方，制药公司正在使用人工智能来发现全新的药物，这有可能简化一个已经价值数十亿美元的行业。但药物再利用不太可能为任何一方带来丰厚利润。许多药物专利在几十年后到期，这意味着制药公司几乎没有动力为它们寻找额外的用途，卡尔加里大学专注于医疗商业的经济学教授艾登·霍利斯说。
一旦药物成为FDA批准的数千种仿制药之一，它通常会面临激烈的竞争，从而压低价格。
“如果你使用人工智能来发明一种新药，你可以从中赚到很多钱。如果你使用人工智能找到一种廉价老药的新用途，没有人能从中赚钱，”法金鲍姆博士说。
为了资助这项事业，Every Cure去年从TED的Audacious Project和联邦卫生部门内的高级研究项目机构获得了超过1亿美元的承诺资金。法金鲍姆博士表示，Every Cure将部分资金用于资助再利用药物的临床试验。
“这是一个我们不必担心的人工智能的例子，我们应该感到兴奋，”Every Cure的另一位联合创始人、法金鲍姆博士的医学院同学格兰特·米切尔博士说。“这将帮助很多人。”
“必须有人第一个尝试”
当法金鲍姆博士的模型建议卢克·陈博士用阿达木单抗治疗一位Castleman病患者时，陈博士持怀疑态度。阿达木单抗通常用于治疗关节炎、克罗恩病和溃疡性结肠炎。
“我不认为它会有效，因为它是一种相对温和的药物，”达尔豪西大学和英属哥伦比亚大学的血液学家兼教授陈博士说。
但这位患者已经接受了化疗和骨髓移植，并尝试了包括挽救法金鲍姆博士生命的药物在内的多种药物。没有任何效果，他即将进入临终关怀。
“我们基本上已经放弃了，但我给大卫打了最后一个电话，”陈博士说。
在没有其他选择的情况下，陈博士给患者使用了阿达木单抗。几周内，患者就进入了缓解期。这个病例最近发表在《新英格兰医学杂志》上。
“没有模型是完美的，”齐特尼克博士说。人工智能有时会基于“不够充分的证据”做出预测。
科尔维斯博士说，按成功可能性对潜在治疗方法进行排名也可能很困难。这些问题使得医生的监督至关重要。有时，医生会认为某种治疗建议太冒险而不予尝试。“但也有些情况下，他们会看到某些东西并说，‘好吧，这看起来是合理的’，”科尔维斯博士补充道。
当法金鲍姆博士首次建议华盛顿州的血液学家和肿瘤学家高文（Wayne Gao）博士尝试一种新的治疗方法时，高博士也有疑虑。
这位患者是科茨，那个即将进入临终关怀的年轻人，而法金鲍姆博士的模型建议的激进药物组合似乎“有点疯狂”，高博士说。事实上，他担心这种治疗可能会更快地杀死科茨。
但科茨还年轻，没有其他治疗方法可以考虑。因此，高博士说，“必须有人第一个尝试。”
上个月，距离科茨濒临死亡仅一年多后，他和他的女友前往费城感谢法金鲍姆博士的帮助。笑容满面的科茨看起来非常健康；自上次见到医生以来，他已经增加了肌肉。
那天早上，科茨在锻炼时扭伤了脚踝。但除此之外，他说自己感觉“非常好”。
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