胶质母细胞瘤一直是治疗难度极大的癌症之一，甚至最新的免疫疗法也难以攻克。但来自迈阿密大学西尔维斯特综合癌症中心的新研究表明，抑制一种名为ZNF638的蛋白质可以触发抗病毒免疫反应，使免疫检查点抑制剂更有效。
这一发现不仅提供了一种潜在的新治疗策略，还将ZNF638确定为一种生物标志物，可以帮助个性化免疫治疗。该研究结果发表在《临床研究杂志》上。
胶质母细胞瘤是成人最常见的脑肿瘤类型，每年在美国约有12,000例病例。尽管这种疾病的发病率很高，但在过去的20年里，患者的预后几乎没有改善。
由于胶质母细胞瘤具有强烈的免疫抑制微环境、患者间表现高度变异以及手术条件极具挑战性，使其特别难以治疗。“脑肿瘤是医学领域最棘手的敌人之一，”该研究的资深作者、西尔维斯特综合癌症中心的神经外科医生和研究员Ashish H. Shah博士说，“我们目前的治疗选择远远不够。”
免疫检查点抑制已经成功用于治疗十多种不同的癌症，但由于脑癌处于非常强的免疫抑制环境中，迄今为止这种治疗方法在个案尝试中大多失败了。“对于许多其他癌症，免疫疗法已经彻底改变了治疗方式，但对于脑肿瘤，我们还没有看到同样的改善，”Shah说，“至少到目前为止还没有。”
了解如何使免疫检查点疗法对胶质母细胞瘤患者更有效——或者至少是有效的——对于理解如何最好地治疗患者至关重要。根据Shah的新研究，病毒模拟可能是答案。
病毒模拟
病毒模拟是一种位于癌症治疗前沿的工具，可能是使免疫检查点抑制在治疗胶质母细胞瘤方面有效的方法。
病毒模拟的目标是欺骗身体，使其认为肿瘤有病毒感染，从而引发免疫反应。在数百万年的进化过程中，人类基因组积累了称为人类内源性逆转录病毒的病毒片段。大多数情况下，我们的身体通过各种机制（特别是HUSH蛋白复合体）使这些逆转录病毒基因沉默。
在病毒模拟中，临床医生触发患者的身体“解除”这些不活跃的病毒片段的沉默。这些古老的片段虽然不足以引起真正的病毒感染，但仍然可以触发抗病毒免疫反应。这种抗病毒反应可以使肿瘤更容易受到免疫疗法的影响。
“我们利用进化来攻击肿瘤，”Shah说。病毒模拟首次成功用于使卵巢癌对免疫检查点抑制剂（ICI）更敏感是在2015年。此后，它已被应用于至少四种其他癌症，并且是一个快速发展的研究领域。但在Shah的新工作之前，它尚未成功应用于脑肿瘤。
解除古老病毒的沉默
那么，Shah和他的团队的问题是如何利用病毒模拟使免疫检查点抑制剂对胶质母细胞瘤有效。为此，他们转向了ZNF638，这是一种关键调控蛋白，负责保持逆转录病毒的沉默。通过抑制肿瘤中的ZNF638，他们可能会创建一个病毒模拟反应，最终使免疫检查点抑制剂有效地治疗胶质母细胞瘤。
研究人员首先搜索了癌症数据库，记录了ZNF638与免疫相关因素（如免疫细胞浸润）之间的关联。他们分析了胶质母细胞瘤患者的遗传数据，发现对免疫检查点抑制剂治疗更敏感的患者自然表达较低的ZNF638，并且生存率更高。
基于细胞的实验和单细胞RNA测序显示，低ZNF638表达的肿瘤倾向于有更多的免疫细胞浸润，并且逆转录病毒监测系统处于活跃状态。这种ZNF638-抗病毒连接也在已发表的患者数据中得到了证实。有可能靶向ZNF638可以在肿瘤中创造“病毒模拟”条件。
带着这些结果，研究人员在临床前测试中测试了抑制ZNF638的影响，仅针对肿瘤细胞而未触及健康的脑组织。结合ZNF638抑制和免疫检查点抑制剂治疗提高了治疗效果：ZNF638抑制减少了肿瘤生长，增加了T细胞淋巴细胞浸润，并延长了生存时间。
“最令人惊讶的发现是在临床数据中，低ZNF638表达的患者对免疫疗法的反应更好，”Shah实验室的四年级医学生Jay Chandar说，“这强烈支持了我们的整个想法，即敲除ZNF638会使肿瘤更容易受到免疫疗法的影响。”
“鉴于之前的试验使用ICI治疗胶质母细胞瘤大多失败，找到一个新的治疗靶点并看到病毒模拟可能有所帮助是令人兴奋的，”神经外科系博士后学者Deepa Seetharam博士说，“我对这能改善胶质母细胞瘤患者的预后感到乐观。”
这些有希望的结果表明，ZNF638有可能成为一种生物标志物，帮助制定个性化治疗计划。目前免疫检查点抑制剂尚未被批准用于治疗胶质母细胞瘤，因此之前的患者都是按个案处理的。Shah说，使用ZNF638作为生物标志物可以通过预测哪些患者可能对ICI治疗有反应来改变这一点。
虽然新的生物标志物是最直接的结果，但长期目标仍然是开发一种能够穿透大脑的药物，以靶向胶质母细胞瘤中的ZNF638，从而使更多的患者能够有效地使用ICI治疗。
“然后我们将真正改变游戏规则，”Shah说，“这种协同治疗是未来免疫疗法治疗胶质母细胞瘤的方向。”
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