由西班牙纳瓦拉大学领导的一项多机构临床试验发现，阻断生长分化因子15（GDF-15）可以克服抗PD-1和抗PD-L1疗法在实体瘤中的耐药性。
针对免疫检查点分子的癌症免疫疗法已经彻底改变了各种癌症类型的治疗，显著改善了患者的预后。然而，在某些情况下，由于反应率低和肿瘤持续进展，这些治疗方法的效果可能受到限制。肿瘤微环境中的因素，包括细胞因子如GDF-15，被认为会促进免疫抑制并导致治疗耐药性。
在这项发表于《自然》杂志的研究“中和GDF-15可以克服抗PD-1和抗PD-L1在实体瘤中的耐药性”中，研究人员在GDFATHER-1/2a试验中探索了增强的免疫治疗策略。研究团队测试了中和抗GDF-15抗体visugromab与抗PD-1抗体nivolumab联合使用的疗效。
这项1/2a期临床试验招募了先前对抗PD-1或抗PD-L1疗法无反应的晚期难治性癌症患者。治疗包括逐渐增加剂量的visugromab，同时按标准剂量给予nivolumab。研究通过连续的肿瘤活检和免疫细胞分析监测安全性、耐受性和抗肿瘤活性。
研究结果表明，这种组合疗法在非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）和尿路上皮癌患者中取得了持久且显著的反应，这两种肿瘤类型受到GDF-15介导的免疫抑制的严重影响。在接受过多次治疗的患者中，27名NSCLC患者中有4名和27名尿路上皮癌患者中有5名表现出部分或完全的肿瘤反应。观察到肿瘤内T细胞浸润和激活的增强，这表明GDF-15的免疫抑制作用得到了逆转。联合治疗耐受性良好，不良事件可管理。
药效学评估确认干扰素-γ相关信号和细胞毒性标志物表达增加，支持GDF-15阻断增强免疫反应的机制。
这些发现表明，靶向GDF-15可能显著提高现有免疫检查点抑制剂的疗效，为耐药性实体瘤患者带来新的希望。正在进行和未来的验证试验将进一步验证这些结果，并更全面地了解GDF-15抑制在更广泛癌症治疗中的潜力。
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