摘要
背景与目的
成人先天性心脏病(ACHD)患者的预期寿命已显著提高，这使得研究重点转向与年龄相关的合并症，以继续改善患者预后。本研究旨在调查有和无先天性心脏病的成人患者全因死亡率和复发急性心肌梗死(AMI)的情况。
方法
2000年至2022年间进行了一项全国性病例对照研究。确定了患有ACHD(n = 214)和对照组(n = 275,377)的首次AMI患者。其中，每位ACHD患者(n = 213)根据年龄、性别、高血压、糖尿病、高脂血症以及经皮冠状动脉介入治疗或冠状动脉旁路移植术史，与10名对照(n = 2,092)进行匹配。使用未调整和调整的Cox回归模型评估匹配和其他临床协变量后的死亡率和复发AMI。
结果
在匹配前，ACHD患者比对照组更年轻(58±14岁 vs 70±12岁，P<0.001)。ACHD患者和对照组的平均随访时间分别为6.5年和7.3年。在1年随访期内，ACHD患者与匹配对照组之间的死亡率或复发AMI率无显著差异。在10年随访中，ACHD患者的死亡率较高(风险比1.4，95%置信区间1.0-1.9)，但在调整后不再显著。
结论
本研究表明，ACHD患者的生存率和复发AMI发生率与对照组相似。由于ACHD患者与普通人群具有相似的心血管风险因素，促进健康生活方式和积极风险管理对于减少获得性心脏病至关重要。
引言
得益于过去几十年的医学进步，成人先天性心脏病(ACHD)患者的生存率显著提高。最新数据显示，在发达国家，97%的先天性心脏病(CHD)儿童预计能活到成年[1]。这一范式转变已将研究重点从提高早期生存率转向理解并管理ACHD患者中年及老年时期出现的长期并发症。与无CHD患者相比，ACHD患者发生心力衰竭、中风、心律失常或其他并发症的风险增加[2,3]。在42岁以下的ACHD患者中，缺血性心脏病的风险估计是匹配对照的16.5倍[4,5]。尽管这一患者亚群面临长期心血管事件的高风险，但他们在急性心肌梗死(AMI)研究中很大程度上被排除在外，关于其治疗和预后的数据匮乏。
本研究的目的是评估有和无ACHD患者首次AMI后的全因死亡率，并利用包含所有诊断ACHD和AMI病例的两个人口基础登记库的全面全国数据评估复发AMI的风险。
方法
我们通过识别来自瑞典先天性心脏病国家登记库(SWEDCON)中CHD和相关手术的患者进行病例对照研究。该登记库创建于1990年代，是一个全国性登记库，包含先前登记库的CHD诊断代码。诊断和手术的有效性估计在71%-100%之间[6]。根据欧洲心脏病学会(ESC)指南，我们将纳入的CHD患者分为轻度、中度和重度CHD，使用SWEDCON中注册的NOMESCO外科手术分类和欧洲儿科心脏代码(EPCC)（表1，补充在线数据，表S1）[7]。排除了仅存在持续性卵圆孔未闭或遗传疾病的患者。筛选所有≥18岁的ACHD患者在瑞典心脏疾病护理质量增强与发展网络(SWEDEHEART)中的首次AMI记录。SWEDEHEART包含瑞典所有入住心脏重症监护室的患者数据，以及所有接受冠状动脉造影或经皮冠状动脉介入治疗(PCI)的患者数据[8]，记录心血管风险因素、肌钙蛋白水平、心电图(ECG)结果和冠状动脉造影。纳入期设定为2000年1月1日至2022年2月2日（见补充在线数据，图S1）。排除了114,924名在2000年1月1日前入院的患者。AMI定义为ST段抬高型心肌梗死(STEMI)或非STEMI(NSTEMI)，根据世界卫生组织国际疾病分类第10版(ICD-10)代码I21、I21.0-I21.4、I21.4A-B、I21.4W、I21.4X和I21.9进行临床确定[8]。使用每个瑞典公民的唯一个人识别号码在登记库之间进行链接。通过将SWEDEHEART和SWEDCON链接到国家人口登记库，由国家健康与福利委员会确定生命状态。出于隐私考虑，在检索链接登记库之前移除了个人识别号码。除死亡日期和ACHD诊断外，所有变量均从SWEDEHEART获取；除ACHD诊断外，所有变量均在2000年1月1日至2022年2月2日期间记录。
结局
主要结局为全因死亡率和复发AMI。患者随访至死亡或研究期结束。次要目标包括ECG结果、肌钙蛋白水平、血管造影结果和心血管风险因素。高胆固醇血症定义为使用他汀类药物治疗或在住院期间测得的低密度脂蛋白(LDL)水平高于1.4 mmol/L。对于血管造影结果，显著狭窄定义为≥50%管腔狭窄。
统计分析
正态分布的连续变量使用Student's t检验分析，以均值±标准差表示；非正态分布的变量使用Mann-Whitney U检验分析，以中位数(四分位距，IQR)表示。使用卡方检验计算分类变量。使用倾向评分匹配创建匹配队列。使用逻辑回归计算年龄、性别、高血压、糖尿病、高胆固醇血症、既往PCI和既往冠状动脉旁路移植术(CABG)的倾向评分，因为这些是死亡率的主要决定因素。使用最近邻法（无替换方法，卡尺为0.2）将10名对照（无ACHD患者）与1名ACHD患者进行匹配。使用Cox回归评估匹配样本中的死亡率和复发AMI，调整和未调整匹配协变量、心房颤动或扑动、阿司匹林使用、系统性心室射血分数和吸烟状态。对于Cox比例风险模型，将11名成员集群（包括每个病例及其10名匹配对照）作为随机脆弱性项纳入，以考虑集群内相关性。
排除了变量中缺失值的患者。结果以风险比(HR)和95%置信区间(CI)表示。应用30天空白期处理早期再入院，因为国家编码实践可能将随访就诊和医院转诊错误解释为复发AMI。进行亚组分析以探索性别、年龄(≥75岁)、糖尿病、高血压和就业状态对潜在效应修饰的影响。使用Cox比例风险模型估计风险比和95% CI。模型中包含ACHD与每个亚组变量之间的交互作用，并计算交互作用的P值，以评估ACHD与全因死亡率之间的关联在各层之间是否存在差异。倾向评分匹配在R（版本4.5.0；R统计计算基金会，奥地利维也纳）中进行。所有其他分析使用Stata（版本18.0；StataCorp，美国德克萨斯州大学城）进行。所有P值均为双尾，若小于0.05则认为具有统计学意义。
结果
共有214名ACHD患者（见补充在线数据，图S1，表2，表S1）和275,377名首次AMI的对照患者纳入本研究。与对照组相比，ACHD患者平均年轻12岁（58±15岁 vs 70±12岁）。糖尿病、高血压、高胆固醇血症和吸烟的患病率相似。然而，与对照组相比，ACHD患者的低密度脂蛋白(LDL)胆固醇（2.9±1.0 vs 3.1±1.0 mmol/L）和总胆固醇（4.8±1.2 vs 5.1±1.4 mmol/L）水平显著较低。在AMI发生前，与对照组相比，更大比例的ACHD患者存在系统性心室射血分数降低（表2）。5%的ACHD患者和1%的对照患者有直接口服抗凝剂(DOACs)的既往处方（表2）。92名房间隔缺损(ASD)患者中，有38名(42%)在首次AMI前进行了ASD闭合术。在这38名ASD闭合患者中，21名(57%)接受了开胸手术，17名(44%)接受了导管介入治疗。
两组患者的症状和肌钙蛋白水平相似。与对照组相比，ACHD患者中右束支传导阻滞和起搏器心电图更为常见（表3）。ACHD患者和对照组之间STEMI和NSTEMI的分布相似（表3）。与ACHD患者相比，对照组中血管造影显示显著狭窄的患病率更高（表3）。再血管化策略的选择相似，82%的对照组与80%的ACHD患者接受了PCI治疗。CABG在11%的对照组和8%的ACHD患者中进行。12%的ACHD患者和6%的对照组未接受再血管化治疗。
AMI后，44%的ACHD患者和42%的对照组患者的心室射血分数下降；差异无统计学意义。AMI后心室射血分数下降的患者比例在有或无CHD的患者之间无差异（44% vs 42%，P=0.674）。阿司匹林在出院时处方给80%的ACHD患者和89%的对照组（P<0.001）。DOACs处方给7%的ACHD患者和3%的对照组（P<0.001），而华法林处方给13%的ACHD患者和6%的对照组（P<0.001）。P2Y12抑制剂、他汀类药物和抗高血压药物的处方在有和无CHD的患者中相似。
在将每位ACHD患者与10名对照匹配后，213名ACHD患者和2,092名对照纳入死亡率和复发AMI分析。在此亚组中，ACHD患者BMI较低，既往卒中患病率较高，吸烟者较少，系统性心室功能障碍患病率和系统性心室射血分数较高，DOACs治疗更频繁（表4）。ACHD患者的中位随访时间为10年（IQR 5-15），对照组为11年（IQR 6-16）。随访期间，65名(31%)ACHD患者和587名(28%)对照死亡。11名(5%)ACHD患者和107名(5%)对照在180天内死亡。12名(6%)ACHD患者和130名(7%)对照在1年内死亡，30名(28%)ACHD患者和274名(23%)对照在10年内死亡。20名(9%)ACHD患者和308名(15%)对照发生复发AMI。
轻度CHD患者中30%、中度CHD患者中31%和重度CHD患者中33%在随访期间死亡。在STEMI患者中，12名(26%)ACHD患者和82名(15%)对照死亡。在NSTEMI患者中，21名(21%)ACHD和149名(20%)对照死亡。在血管造影显示显著狭窄的患者中，20名(20%)ACHD患者和195名(17%)对照死亡。对于无显著狭窄的患者，29名(33%)ACHD患者和172名(27%)对照死亡。
轻度CHD患者中9%、中度CHD患者中11%和重度ACHD患者中无复发AMI发生。在STEMI患者中，2名(4%)ACHD患者和44名(8%)对照发生复发AMI。在NSTEMI患者中，8名(8%)ACHD和79名(10%)对照发生复发AMI。在血管造影显示显著狭窄的患者中，10名(10%)ACHD患者和111名(9%)对照发生复发AMI。对于无显著狭窄的患者，8名(9%)ACHD患者和129名(20%)对照发生复发AMI。
在AMI后180天（HR 1.1，95% CI 0.60-2.0）或1年（HR 0.94，95% CI 0.53-1.7）内，CHD与死亡率之间无显著关联（图1）。然而，在10年随访中，ACHD的死亡率HR较高（HR 1.4，95% CI 1.05-1.90）（图2，表5）。复发AMI的危险率在180天（HR 0.61，95% CI 0.15-2.6）、1年（HR 0.40，95% CI 0.10-1.6）和10年随访（HR 0.77，95% CI 0.48-1.3）中相似（图2）。校正心房颤动或扑动、阿司匹林使用、吸烟和系统性左心室射血分数降低后，死亡率或复发AMI的关联未发生变化，除了10年死亡率，校正后变得相似（HR 1.13，95% CI 0.75-1.70）（表5）。对于1年死亡率，系统性心室射血分数降低、当前或既往吸烟、年龄较大和高血压均与风险增加相关。相反，阿司匹林使用和高胆固醇血症显示出保护作用。对于10年死亡率，观察到类似模式，并且既往CABG、2型糖尿病和心房颤动增加了额外风险（见补充在线数据，表S2）。
讨论
本研究的目的是比较CHD患者与一般人群匹配对照在首次AMI后的死亡率和复发情况，以及已知的心血管风险因素和血管造影证实的动脉粥样硬化。我们的研究结果表明，与根据人口统计学和临床特征（包括年龄、性别、常见心血管风险因素以及既往冠状动脉干预）匹配的对照相比，ACHD患者的1年生存率和复发AMI发生率相似（结构化图形摘要）。
然而，与一般人群相比，ACHD患者更早经历首次AMI，平均提前12年。这可能是因为首次发生AMI的ACHD患者主要属于轻度或中度病变组。这可能反映了这些缺陷在人群中的较高患病率、近年来复杂CHD患者生存率的提高以及潜在的永恒时间偏倚[1]。ACHD患者AMI后令人放心的死亡率必须结合其年轻的人口年龄分布来理解，这与一般人群明显不同，可能是因为ACHD组历史上较短的预期寿命，导致与一般人群相比更年轻的队列。ACHD患者中最初观察到的长期（10年）死亡率较高在调整心房颤动或扑动、阿司匹林使用、系统性心室射血分数和吸烟后消失，这表明超额风险可能是由这些合并症而非ACHD本身引起的。首次AMI时的已知心血管风险因素，如糖尿病、高胆固醇血症、高血压和吸烟，在ACHD患者和一般人群之间没有差异。有趣的是，与一般人群相比，ACHD患者在血管造影上表现出较少的冠状动脉疾病，这可能归因于其更年轻的年龄。然而，考虑到47%的ACHD患者在就诊时有工作（而对照组仅为26%），这一人群中早期AMI可能会带来不成比例更大的社会影响，包括生产力损失以及医疗保健和社会支持需求增加。Fedchenko等人[5]显示，初始AMI后ACHD患者的全因死亡率略高于对照，表明与对照组相比，ACHD患者发生AMI后死亡风险增加。与我们的发现相似，复发AMI方面无差异[5]。此外，ACHD患者复发AMI、心力衰竭和心血管疾病死亡的复合风险增加主要由新发心力衰竭风险增加驱动[5]。我们的研究表明，ACHD患者在基线时系统性心室功能较对照组降低。首次心肌梗死后，ACHD患者和对照组之间的系统性心室射血分数没有差异。然而，首次AMI后系统性心室射血分数降低、既往CABG、2型糖尿病、心房颤动、高血压、年龄较大以及当前或既往吸烟与长期死亡率风险增加相关，而阿司匹林使用和高胆固醇血症似乎具有保护作用。高胆固醇血症可能反映了他汀类药物治疗的保护作用。
由于我们缺乏死亡原因的详细信息，我们不能排除AMI后10年的死亡率可能受到与指数AMI无关的因素驱动，在解释这些发现时应考虑这一点。丹麦的一项研究报告称ACHD组的总体死亡风险更高[9]。不幸的是，这项研究与我们的研究不可直接比较，因为该研究包括了1977年至1999年（在PCI广泛使用和当代二级预防及风险因素干预之前）以及2000年至2012年的患者数据。与Fedchenko等人不同，我们的研究使用了来自SWEDEHEART登记库的临床验证AMI诊断，而非行政数据库，以及来自SWEDCON的高准确性和详细的CHD分类，从而能够更精确地评估心血管事件和CHD特征。我们的研究还通过检查先前研究中未充分代表的老年ACHD人群，解决了关键空白。通过包括1895年至2001年间出生的患者，我们提供了关于这一老龄化ACHD人群当代管理策略和长期预后的独特见解。结合当代PCI时代中的再血管化方法、药物使用和长期随访数据，这突显了我们研究的新颖性。
ACHD患者早期发展缺血性心脏病的机制是多因素的。先前的手术及其相关的生理反应可能在缺血发作中起作用。许多ACHD患者由于容量和压力负荷导致最大摄氧量降低，同时氧需求增加，即使冠状动脉正常，也使他们面临心肌缺血[9]。传统风险因素，如糖尿病[10]和动脉高血压[11-13]，也可能导致ACHD患者早期动脉粥样硬化发展。在本研究中，我们发现ACHD患者的LDL胆固醇和总胆固醇较低。糖尿病和高血压等传统风险因素在有和无CHD的患者中以相似的比率存在，表明这些因素对ACHD患者动脉粥样硬化发展也很重要。在具有异常解剖和生理的衰老ACHD患者队列中，已确立的心血管风险因素的影响可能会被放大。这些患者已经面临系统性心室功能障碍、心律失常和明显心力衰竭的风险增加[2,3]，使他们对缺血性心脏病的影响更加敏感。
AMI最常见的诊断是孤立性ASD，其次是主动脉缩窄(CoA)（表1，补充在线数据，表S1）。ASD与冠状动脉疾病的相关性先前已有描述[4,14]。这很可能是由于这些缺陷更为常见，且患者已达到更年长的年龄。提出的一种机制是栓子通过心房分流到达冠状动脉，导致心肌梗死[9,15,16]。我们的数据中没有证据支持这一点，这表明登记库中可能低估了栓塞病例。CoA先前也被报道与AMI风险增加相关[4,14]。在先前研究中，CoA与高血压[11-13]、异常血管反应性[13]有关，可能导致动脉粥样硬化[12]和该人群中个体的血管事件。我们先前的研究表明，中度至重度CHD的女性体重略高，脂肪质量比例更大，腰臀比升高，内脏脂肪组织增加，所有这些都表明腰部周围不健康的脂肪分布[17]。腹部超重传统上被认为是发展获得性心血管疾病的重要风险因素[18]。增加的脂肪质量可能通过力量训练和饮食调整等干预措施进行调整[18]。目前的ESC运动和锻炼指南建议CHD患者进行规律的中等强度运动，将重点从历史上的运动限制转向鼓励身体活动[19]。关于CHD患者身体活动的风险和益处的不确定性常常导致从儿童期开始的终身久坐生活方式。第一步是让患者确信活动的安全性和益处。应强调早期风险因素筛查并将ACHD患者纳入二级预防计划，正如关于ACHD中获得性心脏病的最新概述和预防实用指南所建议的[20]。为了降低心血管风险，应积极识别和解决传统因素以及可能的非传统因素，如慢性炎症和心理社会压力[21]。
我们发现，与对照组相比，ACHD患者在首次AMI后出院时不太可能被处方阿司匹林。一种可能的解释是，CHD患者在入院和出院时更频繁地被处方DOACs和华法林，因为心房颤动和心房扑动在这一人群中常见，这可能表明AMI的栓塞原因可能性更高。血管紧张素转换酶抑制剂、β-受体阻滞剂、他汀类药物、DOACs和P2Y12抑制剂的使用量在两组中相似。
本研究的临床意义是，有和无CHD患者的生存率和复发AMI发生率似乎相似，但需要更多研究。心脏病专家和全科医生在评估伴有AMI的ACHD患者时应考虑这一点。尽管ACHD患者医疗保健使用负担更高，但治疗伴有AMI的ACHD患者将产生与背景人群相当的良好结果。
这是第一项在PCI时代比较有和无CHD患者AMI后长期结局的研究，结合了详细的CHD诊断知识、先前干预以及冠状动脉造影、PCI和CABG的全面数据。本研究的一个优势是几乎无随访死亡损失。令人惊讶的是，更高比例的CHD患者具有正常冠状动脉或非显著狭窄。这可能反映了研究的某些局限性，并表明在ACHD患者中常见的心力衰竭和心律失常背景下更常见的2型心肌梗死可能被纳入我们的研究[2,3,22]。然而，无CHD患者也表现出清洁或非显著狭窄，患病率为6%，而ACHD患者为19%。在年轻ACHD患者中出现胸痛时，对缺血原因的怀疑指数可能较低，这可能会延迟诊断和适当管理。
本研究存在一些局限性。本研究的回顾性性质引入了固有限制，包括潜在的误分类、不完整的数据捕获以及无法建立因果关系。我们缺乏有关未经历AMI的ACHD患者的几个已知心血管风险因素（如高脂血症和糖尿病）的数据，这一局限性限制了我们比较经历AMI的ACHD患者与未经历AMI患者的AMI风险的能力。未来研究应继续深入研究导致ACHD患者AMI风险增加的机制。特别是重要的是进行研究，证明如何调整干预措施以降低AMI风险。调查风险因素对于早期一级预防至关重要，识别哪些CHD病变风险最高及其原因至关重要。虽然SWEDEHEART没有明确区分1型和2型AMI，但血管造影数据的可用性使我们能够识别有显著冠状动脉疾病并接受PCI的患者，支持相当大比例的病例代表1型AMI的可能性。然而，我们承认2型AMI可能发生，特别是在伴有心力衰竭或心律失常的ACHD患者中。应承认潜在的偏倚来源，如永恒时间偏倚、易感因素消耗和选择偏倚。此外，随访期间药物依从性和生活方式因素的数据缺失可能引入了残余混杂。另一个局限性是无法获得和报告死亡原因数据。最后，我们不能完全排除未接受ACHD专科护理的CHD个体被纳入对照组的可能性。然而，SWEDCON的高覆盖率和验证的诊断准确性大大降低了这种风险。
结论
我们的研究结果表明，ACHD患者的生存率和复发AMI发生率与匹配对照相当。鉴于ACHD患者与普通人群具有相同的心血管风险因素，及早识别和解决这些风险至关重要。终身暴露于心血管风险因素突显了教育健康生活方式和积极风险管理对预防ACHD患者获得性心脏病的重要性。
补充数据
补充数据可在欧洲心脏杂志在线获取。
声明
利益冲突披露
Pontus Andell报告从Novo Nordisk和Astra Zeneca获得机构付款用于讲座。Christina Christersson报告从Novartis获得机构付款用于讲座/演讲。Joanna Hlebowicz报告从Amgen获得机构心脏病学部门付款用于讲座/演讲，并在瑞典心脏病学会担任无薪领导职务作为科学秘书，在同一学会内担任ACHD工作组主席。Bengt Johansson是SWEDCON指导委员会主席。未声明其他利益冲突。
数据可用性
由于瑞典患者隐私法，我们无法提供数据，但有兴趣的研究人员可以联系我们，我们可能会帮助提供汇总数据。
资助
本研究由Anna-Lisa和Sven Eric Lundgren医学研究基金会(JH)、隆德大学医院基金(Skane University Hospital Funds)(JH)和Mats Kleberg基金会(JH)资助。
伦理批准
瑞典伦理审查局批准了该研究，编号Dnr:2021-06721-01（2022-01-19批准）。
预先注册的临床试验编号
不适用。
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