抗生素的过度使用加速了细菌对抗常规药物的耐药性发展，这一全球健康危机预计到2050年将导致每年超过1000万人死亡。多重耐药菌铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）约占医院获得性肺炎病例的五分之一，并与严重疾病和死亡率升高相关。
一氧化氮是一种治疗性气体，麻省总医院（麻省总医院布里格姆医疗系统的创始成员）的研究人员曾帮助将其确立为数十万患有先天性心脏病新生儿的救命疗法。近30年后，麻省总医院布里格姆医疗系统同一实验室的研究人员报告称，高剂量吸入一氧化氮（iNO）在临床前模型中显示出潜在的抗微生物活性，并在早期人体研究中安全可行，支持进一步的临床研究。该研究结果发表在《科学转化医学》杂志上。
“本研究提供了一个转化基础，而非确定性的临床解决方案，”麻省总医院布里格姆医疗系统麻醉、重症监护和疼痛医学部的首席作者于冰兰博士表示。“我们的研究结果展示了强大的临床前抗铜绿假单胞菌效果，以及令人放心的人体安全性数据。”
“这些结果证明有必要精心设计II期和III期临床试验，以正式评估临床疗效，”共同第一作者、同属麻省总医院布里格姆医疗系统麻醉、重症监护和疼痛医学部的比詹·萨法伊·法赫尔医学博士补充道。
在该研究中，研究人员首先在体外使用一氧化氮释放化合物展示了剂量依赖性的铜绿假单胞菌杀灭效果。随后，他们发现，与未治疗的动物相比，接受高剂量iNO（300 ppm）治疗的实验性铜绿假单胞菌肺炎猪表现出细菌负荷降低，以及氧合改善和肺部感染其他指标的改善。
为了评估人体中的可行性和安全性，研究人员在10名健康志愿者和两名受多重耐药细菌感染的危重患者中评估了重复高剂量iNO暴露。该治疗耐受性良好，未观察到严重的安全问题。对在临床环境中接受高剂量iNO的患者的回顾性分析（主要在新冠疫情期间）进一步支持了该方法的安全性。
“这些结果表明了一种有前景的策略，可以补充现有治疗，”麻省总医院布里格姆医疗系统麻醉、重症监护和疼痛医学部的资深作者洛伦佐·贝拉医学博士表示。“然而，在该方法被考虑用于常规临床使用之前，严格的临床试验至关重要。”
作者署名：除于冰兰、比詹·萨法伊·法赫尔和洛伦佐·贝拉外，麻省总医院布里格姆医疗系统的作者还包括Lynn Bry、Angela Shih、Hatus V. Wanderley、Ryan W. Carroll、Dario Winterton、Talisa Buehl、Mohamed Okda、Giovanni Bruno、Eizo Marutani、Stefano Cenci、Kyle J Medeiros、Regina Villalobos、Stefano Spina、Cristina Mietto、Edward A Bittner、Maurizio Cereda、Mary L Delaney、Paolo Cadringher、Carolyn LaVita和Fumito Ichinose。其他作者包括Yue Dai、Dennis J. Stuehr和Pankaj Arora。
披露声明：贝拉、于和卡罗尔是已提交专利（#US2023/0201514A1）的共同发明人，该专利题为“一氧化氮生成和治疗的系统和方法”。
资金支持：本研究得到了麻省总医院肺部救援队/麻省总医院慈善基金、Masimo公司（#2023A008593）对贝拉的资助、Mallinckrodt制药公司（IIR-USA-011279）对贝拉的资助、麻省总医院杂项基金、麻省总医院麻醉、重症监护和疼痛医学部重症监护研究中心实验室基金、哈佛医学院雷吉纳德·詹尼捐赠讲席对贝拉的资助。Mallinckrodt制药公司、Masimo公司和Third Pole Therapeutics提供了实物设备。马萨诸塞州宿主-微生物组中心的研究得到了美国国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所（P30 DK034854）和马萨诸塞州生命科学中心对Bry的资助。Stuehr得到了美国国立卫生研究院资助（R01 GM148664）。
引用论文：于冰兰等，“300 ppm吸入一氧化氮治疗猪的多重耐药铜绿假单胞菌肺炎且对人体安全”，《科学转化医学》，DOI:10.1126/scitranslmed.ady2646
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