Let-7是一种已知的肿瘤抑制微RNA，能够控制基因活性，在肺组织修复和肺纤维化（PF）的发展中起着关键作用，肺纤维化的特点是肺部瘢痕形成。
研究人员发现，缺乏let-7的小鼠肺细胞会自发出现肺损伤，这表明这种肿瘤抑制微RNA在肺损伤后和组织再生过程中对促纤维化细胞的形成起到了制动机制的作用。
“Let-7在所有器官中都有表达，”德克萨斯州贝勒医学院的副教授Antony Rodríguez博士在大学新闻报道中说，“我们的研究结果支持探索我们所发现的机制是否也在其他器官纤维化中起作用。”
这项研究题为“Let-7通过限制AT2细胞中的表观遗传回路来防止肺纤维化中的纤维生成中间体”，发表在《自然通讯》杂志上。
肺纤维化是一种与年龄相关的呼吸系统疾病，其特征是肺部纤维化或瘢痕形成。它属于一组类似的疾病，统称为间质性肺病。这种瘢痕导致肺部变硬，阻碍氧气进入血液，导致症状包括呼吸急促和干咳。
“肺纤维化是指一组无法治愈的间质性肺病，通常影响50岁以上的人，”Rodríguez说，“受影响个体的肺部由于不适当的愈合而变得僵硬，使呼吸困难。”
通常情况下，肺部可以在反复受伤（如由肺部感染或其他环境触发因素引起的伤害）后自行修复。然而，随着年龄的增长，它们的愈合能力下降。
“负责肺修复和愈合的是称为AT2的祖干细胞，”Rodríguez说，“肺部受伤激活了AT2干细胞，然后它们通过产生AT1细胞来协调愈合过程。随着年龄的增长，AT2细胞变得功能失调——它们不是修复肺部，而是形成疤痕，这就是我们在肺纤维化中看到的情况。”
在人类肺纤维化组织和动物模型的研究中，发现let-7微RNA（miRNAs）的产生减少，这是一类可以抑制基因活性的小RNA分子。Let-7被认为是一种肿瘤抑制剂，可以阻止癌干细胞的生长和扩散。
在这项研究中，Rodríguez及其同事研究了let-7是否在将健康的AT2细胞转化为促进纤维化的AT2细胞中起作用。
“在我们的实验室里，我们专注于肺部损伤和再生以及在肺纤维化中出错的愈合过程，”Rodríguez说，“我们检查了促进形成导致肺部疤痕和炎症的AT2细胞的分子机制。”
当研究人员删除小鼠AT2细胞中的let-7-afd（let-7家族成员之一）时，血氧水平下降，动物自发出现肺损伤。Let-7-afd的缺失还触发了AT2祖干细胞的不受控制的生长，并形成了肺泡分化中间细胞，这是一种在纤维化肺中发现的细胞类型。
进一步的实验表明，let-7调节与细胞更新、生长和分化相关的基因，并作为肺损伤和肺泡再生后形成中间细胞的制动机制。
相反，AT2细胞中缺乏let-7会刺激促纤维化和促癌基因的表达，使细胞易受DNA损伤，促进程序性细胞死亡，并阻止AT2向AT1细胞的转化。Let-7-afd的缺失还破坏了控制基因活性的表观遗传机制，导致促纤维化AT2细胞中基因活性的改变。
最后，研究小组确认，特发性肺纤维化患者肺部的异常基底样（AB）细胞表现出let-7 miRNA通常靶向和控制的促纤维化基因活性增加。
“我们的观察显示，IPF患者的AB细胞表现出更高的let-7靶基因活性，这提供了令人兴奋的可能性，即定向递送let-7可以用作治疗手段，”研究人员写道。
这些癌症相关基因在AT2细胞被重新编程为纤维化疤痕形成细胞时变得更加活跃，Rodríguez说。“进一步研究表明，let-7还在表观遗传上调节疤痕形成AT2细胞中的肿瘤样通路。”
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