斯坦福医学院的一项研究利用人工智能发现了一种名为BRP的天然分子，这种分子在抑制食欲和减轻体重方面与司美格鲁肽（也称为Ozempic）相似。值得注意的是，在动物实验中，这种分子没有出现药物的一些副作用，如恶心、便秘和显著的肌肉损失。
新发现的BRP分子通过一条独立但类似的代谢途径起作用，并激活大脑中的不同神经元——这似乎为减轻体重提供了一种更精准的方法。
“司美格鲁肽的目标受体不仅存在于大脑中，还存在于肠道、胰腺和其他组织中，”病理学助理教授Katrin Svensson博士说。“这就是为什么Ozempic有广泛的效果，包括减缓食物通过消化道的速度和降低血糖水平。相比之下，BRP似乎只在控制食欲和新陈代谢的下丘脑中起作用。”
Svensson已经共同创办了一家公司，准备在未来不久对这种分子进行人体临床试验。
Svensson是这项研究的资深作者，该研究于3月5日发表在《自然》杂志上。高级研究员Laetitia Coassolo博士是该研究的主要作者。
如果没有人工智能的帮助，这项研究是不可能完成的。研究人员使用人工智能筛选了数十种属于前激素类的蛋白质。前激素是一种生物惰性分子，当被其他蛋白质切割成较小的片段时会变得活跃；这些片段被称为肽，其中一些肽作为激素调节复杂的生物学结果，包括大脑和其他器官中的能量代谢。
每种前激素可以通过多种方式切割，产生大量的功能性肽后代。但是，传统的蛋白质分离方法很难从大量蛋白质降解和加工的副产物中挑选出相对罕见的肽激素。
研究人员专注于前激素转化酶1/3，这种酶在特定氨基酸序列处分割前激素，并已知与人类肥胖有关。其中一种肽产物是胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)，它调节食欲和血糖水平；司美格鲁肽通过模拟体内GLP-1的作用来发挥作用。研究团队转向人工智能以帮助他们识别其他参与能量代谢的肽。
肽预测器
研究人员设计了一个名为肽预测器的计算机算法，以识别所有20,000个人类蛋白质编码基因中的典型前激素转化酶切割位点。然后，他们将重点放在编码分泌到细胞外的蛋白质的基因上——这是激素的一个关键特征——并且具有四个或更多可能的切割位点。这样做将搜索范围缩小到了373种前激素，这是一个可以筛选其生物效应的可管理数量。
“算法对我们发现的结果至关重要，”Svensson说。
肽预测器预测前激素转化酶1/3将从373种蛋白质中生成2,683种独特的肽。Coassolo和Svensson重点关注可能在大脑中具有生物活性的序列。他们筛选了100种肽，包括GLP-1，以测试它们激活实验室培养的神经元细胞的能力。
正如预期的那样，GLP-1肽对神经元细胞有很强的作用，使细胞活性增加了三倍。但一个仅由12个氨基酸组成的小肽使细胞活性比对照组提高了十倍。研究人员根据其亲本前激素BPM/视黄酸诱导神经特异性2 (BRINP2) 将这种肽命名为BRP (BRINP2相关肽)。
当研究人员在瘦小鼠和迷你猪（它们的代谢和进食模式比小鼠更接近人类）上测试BRP的效果时，发现注射BRP后一小时内，两种动物模型的食物摄入量减少了多达50%。肥胖小鼠在接受每日BRP注射14天后平均减轻了3克体重——几乎完全是脂肪减少——而对照组动物在同一时期内增重了约3克。这些小鼠还表现出了改善的葡萄糖和胰岛素耐受性。
对小鼠和猪的行为研究表明，治疗动物的运动、饮水、焦虑行为和粪便排泄没有差异。进一步的生理和脑活动研究表明，BRP激活的代谢和神经通路与GLP-1或司美格鲁肽激活的通路不同。
研究人员希望确定结合BRP的细胞表面受体，并进一步剖析其作用通路。他们还在研究如何使肽在体内持续更长时间，以便在证明该肽在调节人体体重方面有效的情况下，允许更方便的给药计划。
“几十年来，缺乏有效的药物来治疗人类肥胖一直是一个问题，”Svensson说。“我们以前测试过的任何东西都无法与司美格鲁肽在减少食欲和体重方面的效果相媲美。我们非常渴望了解它在人体中是否安全有效。”
来自加州大学伯克利分校、明尼苏达大学和英属哥伦比亚大学的研究人员也为这项工作做出了贡献。
该研究得到了美国国立卫生研究院（拨款R01DK125260、P30DK116074、K99AR081618和GM113854）、斯坦福大学SPARK转化研究项目、斯坦福Bio-X、斯坦福母婴健康研究所、美国心脏协会、斯坦福医学院院长奖学金、嘉士伯基金会和吴氏人类表现联盟的支持。
Svensson和Coassolo是关于代谢紊乱的BRP肽专利的发明者。Svensson是Merrifield Therapeutics公司的联合创始人。
(全文结束)
