遗传学综合征，伴多毛（症）Genetic syndromes with hypertrichosis

更新时间：2025-06-19 01:25:13

遗传学综合征，伴多毛（症）的诊断标准、辅助检查及实验室参考值

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一、诊断标准

1. 金标准（确诊依据）：

• 基因检测阳性：
• 通过全外显子组测序（WES）或目标基因测序检出已知致病基因突变（如Barber-Say综合征的_TWIST2_基因突变、CAHMR综合征的_COL4A6_基因突变）。
• 突变需符合以下条件：
• 位于基因功能关键域（如DNA结合域、信号肽区）
• 在公共数据库（如ClinVar、OMIM）中标注为致病性
• 患者表型与基因型匹配（ACMG分类标准）

2. 必须条件（核心临床特征）：

• 多毛症：
• 非雄激素依赖性毛发过度生长（终毛样或胎毛样）
• 累及≥2个非典型部位（如眉弓、背部、四肢伸侧）
• 多系统受累：
• 至少存在以下任意两项：
• 眼部异常（睑外翻、先天性白内障）
• 神经系统异常（智力低下、周围神经病变）
• 皮肤黏膜异常（皮肤萎缩、色素沉着）

3. 支持条件（辅助诊断依据）：

• 家族史：
• 一级亲属中存在相似表型（常染色体显性遗传）
• 或符合X连锁遗传模式（如CAHMR综合征）
• 影像学特征：
• MRI显示脑白质异常（如CAHMR综合征）
• 骨骼X线示发育不良（长骨缩短、椎体畸形）
• 内分泌排除指标：
• 血清总睾酮<2.5 nmol/L（女性）
• DHEAS在年龄匹配正常范围内

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二、辅助检查

1. 检查项目树：
   mermaid graph TD A[临床评估] --> B{多毛+系统症状?} B -->|是| C[基因检测] B -->|否| D[排除其他多毛症] C --> E[靶向测序] E --> F[阳性：确诊] E --> G[阴性] G --> H[全外显子组测序] H --> I[发现新致病基因] H --> J[阴性：重新评估表型] C --> K[伴随系统评估] K --> L[眼科检查] K --> M[神经心理测试] K --> N[皮肤活检]
2. 判断逻辑：

• 基因检测：
• 阳性结果可直接确诊，阴性需结合表型排除检测局限性（如镶嵌现象）
• 眼科检查：
• 裂隙灯发现白内障→支持CAHMR综合征
• 眼睑外翻+皮肤松弛→支持Barber-Say综合征
• 神经心理测试：
• IQ<70 + 周围神经传导速度减慢→提示神经病变型综合征
• 皮肤活检：
• 毛囊密度>20个/cm²（正常值5-15个/cm²）
• 真皮层胶原排列紊乱→支持结缔组织受累

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三、实验室检查的异常意义

1. 基因检测：

• 致病突变阳性：确诊特定综合征亚型，指导遗传咨询与产前诊断
• 意义未明突变（VUS）：需结合家系共分离分析及功能验证

2. 内分泌检查：

• 雄激素水平升高（总睾酮>4.5 nmol/L）：提示需排除PCOS或CAH
• 17-OH孕酮>30 nmol/L：需ACTH激发试验排除21-羟化酶缺乏

3. 神经电生理：

• 运动神经传导速度<40 m/s：提示脱髓鞘性周围神经病
• 感觉神经动作电位缺失：提示轴索变性

4. 眼科检查：

• 晶状体混浊（LOCS III分级≥2级）：需白内障手术干预
• 角膜荧光染色阳性：提示眼表损伤需人工泪液治疗

5. 皮肤组织病理：

• 毛囊生长期比例>90%（正常<85%）：解释毛发过度生长机制
• 弹性纤维断裂（Verhoeff染色）：支持皮肤老化表型

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四、诊断流程总结

1. 首要步骤：通过基因检测确认分子诊断（金标准）
2. 临床关联：必须满足多毛症+≥2项系统异常
3. 鉴别重点：

• 排除雄激素依赖性多毛症（检测睾酮/DHEAS）
• 区分综合征亚型（眼部/神经/皮肤特征组合）

4. 多学科管理：

• 眼科随访（每6个月）
• 神经发育评估（每年）
• 心理支持（社交障碍干预）

参考文献：

• OMIM®数据库（Online Mendelian Inheritance in Man）
• 《遗传性皮肤病诊断国际共识》（J Invest Dermatol 2023）
• 《罕见病诊疗指南（2025版）》（国家卫健委）
• ACMG遗传变异解读指南（Genet Med 2025）