Biogen公司领先的靶向tau蛋白候选药物已在多种临床评估中显示出减缓认知能力下降的效果，这支持了该公司决定将该分子迅速推进至3期临床开发。
在伦敦举行的阿尔茨海默病协会国际会议(AAIC)上，Biogen公司分享了其反义寡核苷酸药物diranersen的2期Celia研究结果。diranersen通过结合tau蛋白前体mRNA来阻断tau蛋白的产生。tau是阿尔茨海默病中发生变形和聚集的两种蛋白之一，另一种是β-淀粉样蛋白，后者已被Biogen的Leqembi和礼来公司的Kisunla成功靶向。
在试验中，每六个月将60毫克diranersen注入脊髓液的60名患者显示出最显著的认知能力下降减缓效果，这也是试验中测试的最低剂量。这种低剂量的出色表现正是该试验先前未能达到主要终点的原因，因为主要终点是基于药物的剂量依赖性反应设定的。
在18个月时，60毫克组患者在临床痴呆评定量表(CDR-SB)测试中比安慰剂组少下降26%，在阿尔茨海默病评估量表(ADAS-cog)的认知子量表上少下降42%，在简易精神状态检查(MMSE)问卷上少下降50%。这些患者在结合这些测试分数的两个不同指标——改良版综合阿尔茨海默病评定量表(mIDRS)和阿尔茨海默病综合评分(ADCOMS)上也分别显示出30%和23%的下降减缓。
Biogen公司阿尔茨海默病临床开发负责人Szofia Bullain博士在结果公布前向Fierce表示，复合评分与单项测试结果一致是"非常令人放心的"。
Bullain表示："无论我们如何审视这只大象，它始终看起来像一头大象。"
然而，diranersen在日常生活功能测量方面未能显示出比安慰剂更好的效果，Bullain将这一结果描述为令人困惑。
Bullain表示："目前我们有一些工作假设。也许这与时间有关。我们知道这是一个嘈杂的终点，是由护理伙伴报告的终点——但我们不想将其归咎于终点本身。"
尽管该试验并非设计用来比较diranersen与Leqembi和Kisunla，但加州大学旧金山分校神经学家、Celia研究调查员Lawren VandeVrede博士向Fierce表示，这种实验性药物的疗效"在某些情况下可能与现有药物相当，甚至在某些指标上可能略好一些"。
尽管VandeVrede警告称这些结果仍需在3期临床试验中得到充分确认，但对diranersen开发者Ionis Pharmaceuticals而言，这些数据证实了清除tau缠结可以阻碍疾病进展的假设。
Ionis神经学研究高级副总裁Holly Kordasiewicz博士向Fierce表示："鉴于我们迄今获得的数据质量，很明显调节tau对患者具有积极益处。"
Biogen和Ionis在diranersen上的工作得益于双方之前在Biogen的脊髓性肌萎缩症重磅药物Spinraza和肌萎缩侧索硬化症治疗药物Qalsody上的成功合作。Biogen于2019年从Ionis获得了diranersen的完整许可。
Kordasiewicz表示，这种寡核苷酸"使用了与我们已验证技术相同的化学原理"。"一旦你破解了这个密码，那么至少对于神经领域，你就可以快速通过所有这些靶点并推进它们。"
Biogen计划迅速将diranersen推进至3期研究，但Bullain告诉Fierce，尽管60毫克剂量在2期表现出色，公司目前尚未确定晚期阶段的剂量。
她表示："现在确定一个剂量还为时过早，但60毫克剂量确实表现突出。"
光明的未来
随着第一代抗淀粉样蛋白抗体已上市，下一代分子也即将到来，tau始终被VandeVrede和其他神经学家视为治疗这种毁灭性神经退行性疾病的下一个合理焦点。
VandeVrede表示："对我来说，下一个靶点始终是tau，即阿尔茨海默博士在显微镜下看到的另一种蛋白"，他指的是精神病学家Alois Alzheimer在1906年对淀粉样蛋白斑块和tau缠结的描述。
但Kordasiewicz表示，虽然淀粉样蛋白斑块存在于细胞外，但tau缠结存在于神经元内部，使得它们难以触及。先前的抗体方法主要关注在神经元间移动的tau，因此虽然它们可以阻止tau扩散，但无法帮助清除大脑中的tau。
相反，diranersen阻断编码tau蛋白的MAPT基因的活性，防止所有形式的tau产生。Ionis神经学负责人解释道，随着新tau的产生减少，大脑可以开始清除这些棘手的缠结。
她表示："因为你不再继续为该通路提供'养分'，自然的稳态机制就可以清除现有的tau病理并降低tau水平。" "这时你就能开始看到益处，这正是我们现在在Celia研究中看到的。"
通过靶向tau，diranersen还避免了困扰Leqembi、Kisunla和Biogen已停产的首类药物Aduhelm的脑出血副作用。
但Fierce采访的专家们并不认为diranersen或任何其他清除tau的药物可以取代淀粉样蛋白抗体。相反，大家的关注点都集中在联合疗法的潜力上。
VandeVrede表示："我不认为这就像选择鸡肉还是鱼肉。我不认为你是在两种主菜之间做选择。"
这位神经学家继续说道："淀粉样蛋白靶向疗法的效果并不完整，而且效果似乎取决于你在开始治疗前的tau含量。" 尽管diranersen如果获得批准后在临床上应如何使用仍有待观察，但VandeVrede对通过多条途径攻击阿尔茨海默病的机会感到兴奋。
Kordasiewicz也认为联合疗法的可能性很有吸引力。
她向Fierce表示："未来，β-淀粉样蛋白抗体和tau寡核苷酸很可能协同工作，真正对抗这些患者大脑中的这两种关键病理。"
然而，对Biogen来说，现在是diranersen大放异彩的时刻。
Bullain告诉Fierce："我们正专注于将diranersen作为单一疗法。" "当然，我们明白我们将进入一个世界，在这个世界中，抗淀粉样蛋白药物有望成为标准治疗。因此，我们正在思考如何为患者带来并最大化益处。"
尽管diranersen显然是领跑者，但其他公司也在Biogen后面竞相推出自己的tau靶向候选药物。Voyager Therapeutics正利用AAIC分享一种小干扰RNA的临床前数据，该RNA也旨在抑制MAPT mRNA，计划在今年晚些时候进入临床。
同时，Denali Therapeutics正使用能够通过附着在铁受体上穿过血脑屏障的分子，同时针对tau的MAPT和淀粉样蛋白，这建立在最近获批的Hunter综合征药物Avlayah的成功基础上。该生物制药公司的CEO Ryan Watts博士以主旨演讲开启了今年的AAIC。
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