血浆和脑脊液中的磷酸化tau蛋白异构体为临床医生诊断阿尔茨海默病提供了新选择。然而，当p-tau217、p-tau181和其他丰度较低的p-tau形式随着疾病恶化似乎同步变化时，现在出现了一种倾向于"特立独行"的异构体。在丹麦哥本哈根举行的今年ADPD会议上，瑞典哥德堡大学的Fernando Gonzalez-Ortiz报告称，在认知能力下降最快的人群中，p-tau262在脑脊液(CSF)中的水平会下降。他认为这一生物标志物可能表现得像Aβ42一样，当脑实质中的斑块吸收更多游离肽时，Aβ42在生物流体中的水平会下降。Gonzalez-Ortiz告诉Alzforum，含磷酸化丝氨酸262的tau片段可能也会发生类似情况。
圣路易斯华盛顿大学的Kanta Horie也有类似想法。他在写给Alzforum的信中表示："这种行为与tau蛋白被脑内聚集体捕获而非被动释放是一致的。""不过，p-tau262所代表的tau蛋白聚集体的精确阶段——是早期、中期还是晚期——仍有待确定，需要进一步研究，"他写道（详见下方长篇评论）。
P-tau262与神经纤维缠结？
Gonzalez-Ortiz及其同事利用英国Bioventix公司的抗体开发了针对p-tau262的Simoa检测方法。去年在AAIC会议上，Gonzalez-Ortiz曾报告称，脑脊液中p-tau262的水平在脑内有淀粉样蛋白沉积的人群中会缓慢上升，与p-tau217的表现相似。但除此之外，这两种标志物的表现却有所不同。例如，虽然脑脊液p-tau217与另一种淀粉样蛋白标志物p-tau181表现出良好的相关性，但两者与p-tau262的相关性都仅为中等（2025年8月会议新闻）。
在哥本哈根，Gonzalez-Ortiz指出了其他差异。他说，随着阿尔茨海默病的发展，脑脊液中的p-tau217稳步上升，而p-tau262则下降。总体来看，这种下降并不显著，但在认知能力迅速下降的人群中，p-tau262迅速消失（见下图）。
消失的魔术
在认知能力下降最快的人群（黄色曲线）中，脑脊液中的ptau-217继续上升，而p-tau262则下降。在认知能力下降缓慢（蓝色曲线）或在观察期间没有认知能力下降的人群中，脑脊液中的p-tau262保持稳定。[图片由Sophia Weiner和Fernando Gonzalez-Ortiz提供]
这种变化让人联想到随着淀粉样蛋白病理恶化，脑脊液中Aβ42水平的下降。事实上，丝氨酸262位于tau蛋白微管结合区（MTBR）四个重复序列中的第一个，而这一区域极易发生聚集，因此它很可能被纤维捕获。哥德堡大学的Sophia Weiner报告的蛋白质组学分析证实了这一点。
Weiner使用激光捕获显微切割技术分离神经纤维缠结，然后对纤维进行质谱蛋白质组学分析。结果发现，在神经纤维缠结中，丝氨酸262是MTBR区域内她能够检测到的唯一磷酸化氨基酸。奇怪的是，苏氨酸181和217处磷酸化的tau蛋白也在神经纤维缠结中出现，并且在免疫组织化学分析中，p-tau217与p-tau262一样与纤维共定位。那么，为什么它们在脑脊液中的行为会不同呢？
"这是我们正在继续研究的问题，"Gonzalez-Ortiz说。他认为，由于262位点位于MTBR区域内，相比p-tau217片段，更多的p-tau262被神经纤维缠结保留。"N端形式似乎比MTBR或C端片段释放得更丰富，这可能是由于这些片段的处理方式不同，"他说。他指出，p-tau217似乎是由AD患者斑块附近的突触释放的，这可能是其在生物流体中水平持续上升的原因（Hirota等人，2025年）。
最新数据还表明，p-tau262的行为也与eMTBR-tau243不同。这一片段延伸到262位点上游的254位氨基酸，但研究表明，随着神经纤维缠结的积累，它的水平会稳步上升（2025年4月会议新闻）。同样，为什么来自蛋白质几乎相同区域的片段会表现出如此不同的行为呢？
答案可能很复杂。p-tau262的Simoa检测的最小表位从220位氨基酸延伸至262位，但该检测可能会捕获超出这一范围的片段，即进一步进入核心纤维形成区域的片段。与此同时，Horie及其同事认为eMTBR-tau243是从神经纤维缠结的256位点切割出来的。他还推测这一片段本身可能具有致病性，起到"种子"的作用。Horie写道："虽然两者都明显与tau蛋白聚集相关，但它们可能代表了聚集级联反应的不同阶段或机制方面。"
关于阿尔茨海默病生物标志物，实际上对于神经退行性疾病的一般标志物，仍有许多谜团。在这方面，Alamar公司的nulisa平台上的新型中枢神经系统(CNS)检测面板可能会有所帮助。该面板在ADPD会议上首次亮相，包含220个标志物，比上一版本增加了100个。CNS 220面板包含许多源自大脑的p-tau标志物以及与炎症和帕金森病相关的蛋白质（见下图）。
层层叠加
Alamar的Neuro 220面板将与神经退行性疾病相关的标志物数量增加了100个。新增加的标志物（蓝色部分）包括源自大脑的磷酸化tau蛋白标志物。[图片由Alamar公司的Alex Forrest-Hay提供]
阿姆斯特丹自由大学的Charlotte Teunissen称赞nulisa技术非常出色。她认为，该检测面板跟踪该领域的新发现很重要，例如多巴脱羧酶与路易体疾病之间的关联（2023年9月新闻），但她表示其检测范围对于全面的蛋白质组学研究来说仍然太小。
凤凰城Banner Health的Nicholas Ashton表示，新面板上的220个标志物都是基于先前证据和科学家希望在nulisa平台上测量它们的意愿"提名"的。他说，理想情况下，下一代检测面板将超越候选标志物。相反，它可以采用一种无偏见的方法，包括所有仅在人类大脑中（或至少在大脑中高度特异性地）存在，而与其他器官无关的蛋白质，无论它们先前是否与神经退行性或炎症有关。
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