阿尔茨海默病（AD）是一种导致渐进性记忆丧失和认知功能显著下降的神经退行性疾病。既往研究表明，AD患者大脑中会出现名为淀粉样蛋白β（amyloid-β, Aβ）的蛋白质积聚，形成破坏神经元间通信的淀粉样斑块。
法国南特大学的研究团队开展了一项研究，探究AD患者大脑和肠道中同时存在Aβ积聚的可能性，这种积聚可能损害促进健康消化的神经连接，进而加速疾病进展。他们发表在《分子精神病学》杂志上的研究结果支持了这一假设，并鉴定出一种肠道分子——丁酸盐——在AD小鼠模型中减少了Aβ产生并延缓了记忆丧失。
研究作者罗德里格·布罗索（Rodrigue Brossaud）、蒂博·乌利尔（Thibauld Oullier）及其同事指出：“除严重的大脑症状外，AD患者早期即出现上消化道和下消化道运动功能障碍等胃肠（GI）症状，特别是便秘。”他们补充道：“尽管越来越多的证据表明Aβ在肠道中积聚，但其对肠神经系统（ENS）连接和肠道功能的致病影响以及潜在的病理生理机制尚不明确。此外，研究已报道Aβ存在从肠道向大脑的传递，可在小鼠中引发记忆缺陷。”
丁酸盐如何保护肠道与大脑
近年来，众多研究团队致力于寻找在AD早期阶段预防或减少Aβ积聚的治疗方法。这类治疗有望显著延缓疾病发作或在Aβ斑块对肠道和大脑造成不可逆损伤前逆转其进展。
布罗索、乌利尔及其团队通过研究Aβ生成的分子机制推进这一目标。在最新研究中，他们首先观察了自然发展出类阿尔茨海默症状的SAMP8小鼠。团队测量了小鼠肠道、大脑和血液中的Aβ水平，并检测了参与该蛋白质生成或清除的酶活性，同时研究了控制消化功能的肠神经系统（ENS）神经连接。
作者写道：“我们研究了短链脂肪酸丁酸盐恢复Aβ导致的ENS连接损伤及肠道-大脑功能障碍的能力。”研究显示：“SAMP8小鼠在出现记忆衰退前即存在肠道淀粉样病理、ENS连接异常及肠道功能缺陷。其肠道中Aβ生成酶BACE1的表达与活性升高，而Aβ降解酶neprilysin降低，表明淀粉样前体蛋白（APP）全蛋白处理增加且Aβ清除减少，共同促进了淀粉样变性。”
研究团队还探索了Aβ对人类肠道组织及干细胞衍生类器官（实验室培养的器官）的影响，并重点研究了肠道细菌在消化纤维时产生的丁酸盐对SAMP8小鼠肠道和大脑功能的作用。
作者指出：“在原代ENS培养中，Aβ导致突触相关蛋白EphB2和突触素降解，从而破坏ENS连接。”研究进一步证实：“在野生型小鼠中，结肠内注射Aβ会损害ENS连接并引发后续胃肠道症状，重现了SAMP8衰老与AD小鼠模型的表型。此外，Aβ在人类诱导多能干细胞（iPSC）衍生的肠道类器官及人结肠外植体培养中同样破坏ENS连接，表明Aβ可在人类肠道模型中造成ENS损伤。”
当研究人员用丁酸盐治疗小鼠后，发现它显著减少了Aβ产生，保护了肠道神经连接并降低了炎症水平。值得注意的是，接受丁酸盐处理的小鼠未出现未处理组观察到的记忆缺陷。
作者总结道：“丁酸盐在体外和体内均减少Aβ分泌、保护肠神经元连接，并阻断SAMP8小鼠肠道、大脑和血浆中的Aβ积聚。此外，丁酸盐改善了神经炎症，防止了肠道功能障碍和记忆缺陷。”
迈向更有效的阿尔茨海默病治疗
这项研究结果突显了肠道在AD小鼠模型记忆缺陷发生和进展中的关键作用。虽然该发现需在人体中验证后才能应用于临床，但它提示了一个可能的治疗靶点，有望延缓甚至预防AD发作。
布罗索、乌利尔及其同事强调：“综合发现表明，Aβ通过破坏ENS连接引发肠道症状，而丁酸盐通过改善神经炎症和记忆功能来抵消这些损伤。”这项研究将推动更多团队探索AD早期消化症状的分子机制，并促使科学家评估丁酸盐在预防Aβ积聚及延缓AD相关认知衰退中的潜在价值。
【全文结束】
