针对阿尔茨海默病所致轻度认知障碍或轻度痴呆的β-淀粉样蛋白靶向单克隆抗体 - 认知障碍

摘要

理论依据

阿尔茨海默病是一种神经退行性疾病，也是痴呆最常见的病因。β-淀粉样蛋白聚集体被认为在其发病机制中起关键作用。β-淀粉样蛋白靶向单克隆抗体（有时表示为Aβ-mAbs）可能是阿尔茨海默病的潜在疾病修饰疗法：通过清除大脑中的淀粉样蛋白，它们可能减缓认知和功能衰退。

目标

评估β-淀粉样蛋白靶向单克隆抗体（aducanumab、bapineuzumab、crenezumab、donanemab、gantenerumab、lecanemab、ponezumab、remternetug和solanezumab）对阿尔茨海默病所致轻度认知障碍或轻度痴呆患者的临床益处和危害。

搜索方法

我们检索了CENTRAL、MEDLINE (PubMed)、Embase和两个临床试验注册库（Clinicaltrials.gov和WHO国际临床试验注册平台），并进行了参考文献检查和引文研究。最新检索日期是2025年8月7日。

纳入标准

我们纳入了持续至少12个月的随机对照试验（RCTs），比较β-淀粉样蛋白靶向单克隆抗体与安慰剂或无治疗对阿尔茨海默病所致轻度认知障碍或轻度痴呆患者的效果。我们纳入了平行组设计和集群设计的研究。

结局指标

我们重点关注的关键结局包括：认知功能；痴呆严重程度；功能能力；任何淀粉样蛋白相关影像学异常（ARIA），包括水肿（E）和出血（H）；任何有症状的ARIA E和H；有症状的脑出血；严重不良事件；以及任何原因死亡。我们在治疗的12个月、18个月、24个月和超过24个月时分析数据。

偏倚风险

我们使用Cochrane偏倚风险工具RoB 2评估关键重要结局的偏倚风险。

合成方法

我们使用逆方差法和随机效应模型对每种比较的每个结局进行荟萃分析。我们使用GRADE评估每个结局的证据确定性，分为非常低、低、中等或高。

纳入研究

总体而言，我们纳入了17项研究，共计20,342名参与者。参与者平均年龄在70至74岁之间。七项研究仅纳入轻度痴呆参与者，一项研究仅纳入轻度认知障碍参与者。其余研究纳入混合人群。参与者认知障碍的平均持续时间为17至52个月。

17项研究评估了七种不同的β-淀粉样蛋白靶向单克隆抗体：aducanumab（n=3）、bapineuzumab（n=4）、crenezumab（n=2）、donanemab（n=1）、gantenerumab（n=4）、lecanemab（n=1）和solanezumab（n=2）。所有研究均使用安慰剂作为对照。十一个研究持续18个月，四个持续24个月，两个持续超过24个月。

所有研究均由制药行业资助。

结果合成

以下，我们报告了18个月时研究结果。

认知功能

与安慰剂相比，β-淀粉样蛋白靶向单克隆抗体可能对认知功能几乎没有差异，这通过ADAS-Cog（阿尔茨海默病评估量表-认知）评分测量（标准化均值差(SMD) -0.11，95%置信区间(CI) -0.16至-0.06；13项研究，9895名参与者；中等确定性证据）。

痴呆严重程度

β-淀粉样蛋白靶向单克隆抗体可能对痴呆严重程度几乎没有差异，这通过CDR-SB（临床痴呆评级-总和）量表测量（SMD -0.12，95% CI -0.24至0.00；9项研究，8053名参与者；低确定性证据）。

功能能力

β-淀粉样蛋白靶向单克隆抗体可能对功能能力几乎没有差异，这通过ADCS-ADL（阿尔茨海默病合作研究-日常生活活动）量表测量（SMD 0.09，95% CI 0.03至0.16；3项研究，3478名参与者；中等确定性证据），或者如果使用ADCS-iADL（阿尔茨海默病合作研究-工具性日常生活活动）量表（SMD 0.21，95% CI 0.10至0.32；1项研究，1252名参与者；低确定性证据）或ADCS-ADL-MCI（阿尔茨海默病合作研究-日常生活活动-轻度认知障碍）量表（SMD 0.23，95% CI 0.12至0.23；4项研究，2802名参与者；低确定性证据），可能对功能能力有小幅改善。

不良事件

β-淀粉样蛋白靶向单克隆抗体可能导致任何ARIA E的发生率小幅增加（绝对风险差(ARD) 107/1000，95% CI 77至148/1000；11项研究，13,595名参与者；中等确定性证据），但对有症状ARIA E（ARD 29/1000，95% CI 22至38/1000；2项研究，3522名参与者；中等确定性证据）或有症状ARIA H（ARD 4/1000，95% CI 1更少至31/1000；1项研究，1795名参与者；中等确定性证据）可能几乎没有差异。

评估任何ARIA H的三项研究表明结果异质性高（I² = 81%），无法进行汇总分析。

在18个月时，β-淀粉样蛋白靶向单克隆抗体不会增加严重不良事件（ARD 6/1000，95% CI 10更少至26/1000；9项研究，11,904名参与者；高确定性证据）或总体死亡率（ARD 2/1000，95% CI 3更少至11/1000；7项研究，9733名参与者；高确定性证据）。

我们将疗效结局的总体偏倚风险评估为"有些顾虑"，主要由于功能破盲风险（即参与者和研究人员能正确猜测谁接受了活性药物或安慰剂，因为明显的副作用）。严重不良事件和死亡率的总体偏倚风险为低。

作者结论

在治疗18个月后，β-淀粉样蛋白靶向单克隆抗体对阿尔茨海默病所致轻度认知障碍或轻度痴呆患者的认知功能和痴呆严重程度影响微不足道，而对功能能力影响最多只有小幅改善。β-淀粉样蛋白靶向单克隆抗体增加了淀粉样蛋白相关影像学异常的风险。效益和不良事件在纳入综述的研究中报告不一致。

成功清除大脑中的淀粉样蛋白似乎与阿尔茨海默病所致轻度认知障碍或轻度痴呆患者产生临床上有意义的改善无关。针对阿尔茨海默病的疾病修饰治疗的未来研究应关注其他作用机制。

资金支持

本Cochrane综述部分由意大利艾米利亚-罗马涅大区药物和医疗器械治理部门资助。

注册

方案（2025）：PROSPERO注册号CRD420251114325

通俗语言摘要

问题

β-淀粉样蛋白靶向单克隆抗体（实验室生产的针对并清除脑内潜在有害淀粉样蛋白积聚的药物）是否是治疗阿尔茨海默病所致轻度记忆和思维障碍（轻度认知障碍(MCI)）或轻度痴呆的有效方法？它们是否会引起不良影响？

关键信息

对于阿尔茨海默病所致轻度认知障碍(MCI)或轻度痴呆的患者，实验室生产的β-淀粉样蛋白靶向单克隆抗体（在治疗开始18个月后），与安慰剂（假治疗）相比，可能对记忆功能和思维能力衰退以及痴呆症状严重程度几乎没有影响。
β-淀粉样蛋白靶向单克隆抗体可能导致脑部肿胀和微小（微）出血的风险增加。但与安慰剂相比，它们不会增加其他严重不良影响或死亡。
成功清除大脑中的β-淀粉样蛋白似乎并未与MCI或阿尔茨海默病所致轻度痴呆患者的临床有意义的改善相关联。未来阿尔茨海默病疾病修饰治疗的研究应关注其他治疗方法。

什么是阿尔茨海默病？

阿尔茨海默病中，脑细胞因蛋白积聚（称为淀粉样斑块）而死亡。阿尔茨海默病影响人们的记忆和思维能力。症状通常开始较轻微，不会干扰日常生活，这称为"轻度认知障碍"（MCI）。随着时间推移，可能会发展为轻度痴呆，记忆和思维困难严重到足以干扰日常活动。约15%的MCI患者将在两年内因阿尔茨海默病发展为痴呆。它是老年人中最常见的痴呆形式。

什么是β-淀粉样蛋白靶向单克隆抗体？

抗体是身体作为防御疾病而产生的。它们也可以在实验室中生产用于医疗目的。抗淀粉样蛋白抗体被设计用来靶向阿尔茨海默病导致的淀粉样蛋白，从大脑中清除它们。它们是"单克隆"的，因为它们只靶向淀粉样蛋白。从大脑中清除淀粉样蛋白可能减缓阿尔茨海默病的进展。

我们想了解什么？

我们想知道β-淀粉样蛋白靶向单克隆抗体是否是治疗阿尔茨海默病所致MCI或轻度痴呆的有效药物。我们评估了它们是否能减缓：

记忆和思维能力的衰退；
日常生活活动能力的衰退；以及
痴呆症状的恶化。

我们还想知道它们是否会引起任何不良影响。

我们做了什么？

我们搜索了研究一种或多种β-淀粉样蛋白靶向单克隆抗体治疗阿尔茨海默病所致MCI或轻度痴呆的研究，并与安慰剂（不含药物但看起来相同的假治疗）进行比较。

我们汇总了研究结果，并根据研究规模和方法等方面对证据的可信度进行评级。

我们发现了什么？

我们发现了17项在不同国家进行的研究，共涉及20,342人。研究中平均年龄在70至74岁之间。所有研究均由生产β-淀粉样蛋白靶向单克隆抗体的公司资助。

主要结果

治疗18个月后，β-淀粉样蛋白靶向单克隆抗体：

可能对痴呆症状严重程度几乎没有影响（9项研究，8053人）；
可能对记忆和思维能力的衰退几乎没有影响（13项研究，9895人）或日常生活活动能力（3项研究，3478人）；
可能对更复杂的日常任务（如购物、管理财务、服用药物和使用交通工具）有小幅改善（1项研究，1252人）；
可能导致脑部肿胀小幅增加。使用单克隆抗体的每1000人中有119人发生脑部肿胀，而使用安慰剂的每1000人中仅有12人（11项研究，13,595人）；
可能导致脑内微出血小幅增加（3项研究，4308人）；
不会增加研究作者定义的其他严重不良影响（9项研究，11,904人）；以及
不会增加任何原因导致的死亡（7项研究，9733人）。

证据的局限性

我们对证据的信心有限，原因有二。首先，接受单克隆抗体的患者比接受安慰剂的患者发生更多脑肿胀和微出血。然而，大多数研究没有将有症状的脑肿胀和微出血患者与仅通过扫描发现这些影响但无症状的患者分开。这一报告缺口使患者无法了解潜在不良影响的严重程度。其次，结果来自不太长的研究，这对阿尔茨海默病患者来说是一个重要局限，因为他们需要了解药物的长期效益和不良影响。

我们发现六项正在进行的研究。随着新结果的出现，该综述的结论可能会改变。

证据最新情况

证据更新至2025年8月7日。

作者结论

对实践的影响

β-淀粉样蛋白靶向单克隆抗体（Aβ-mAbs）对阿尔茨海默病（AD）所致轻度认知障碍（MCI）或早期痴呆患者在18个月内对认知衰退、痴呆严重程度和功能结局的影响要么不存在，要么始终很小。包括ADAS-Cog（阿尔茨海默病评估量表-认知）和CDR-SB（临床痴呆评级量表总和）评分在内的主要临床结局指标差异远低于这些量表上的最小临床重要差异（MCID）。由于明显不良反应可能导致的功能破盲，真实效果可能甚至更小。不良事件风险，尤其是淀粉样蛋白相关影像学异常（ARIA）较高。尽管有症状ARIA不常见，但脑水肿和反复（微）出血的长期后果尚不确定。大多数研究未报告有症状ARIA这一主要局限性，排除了对ARIA真实影响的充分分析。由于需要静脉给药、PET扫描和反复MRI扫描来监测ARIA，加上药物成本，这些治疗给医疗系统带来的负担可能相当大，导致医疗资源分配不均。鉴于效果尺寸小、绝对差异远低于MCID、ARIA风险高以及管理和监测所需的重大资源负担，β-淀粉样蛋白单克隆抗体对MCI或AD所致轻度痴呆患者不能提供有利的效益-风险平衡。

对实践的公平性影响

如上所述，确定β-淀粉样蛋白单克隆抗体治疗资格需要通过脑脊液检查或淀粉样蛋白PET扫描确定脑内淀粉样蛋白负荷。治疗开始后，需要进行重复脑部MRI扫描来监测ARIA的发生。在资源有限的环境中，这些检查可能给医疗系统带来负担，并通过限制治疗途径造成不平等。这些挑战可能使此类药物在实验环境之外无法复制疗效和安全性的估计值。这些药物似乎只在高资源医疗系统中是可行的选择，在这些环境中，所需资源（PET扫描、反复MRI扫描、频繁静脉治疗的护理人员）可能也无法广泛获得，以确保公平获得治疗。

对研究的影响

未来研究应更透明地报告ARIA的影响。从当前已发表的结果（包括补充材料）来看，在大多数研究中，无法真正了解ARIA的临床影响。脑水肿和脑（微）出血是严重状况，应对AD患者的影响进行明确解释。

当前结果清楚表明，成功从大脑中清除淀粉样蛋白可能不会对MCI或AD所致早期痴呆患者的认知衰退产生临床上有意义的影响。应探索治疗AD的新作用机制，除了清除淀粉样蛋白之外，可能包括多种方法，例如减少炎症或研究肠脑轴的意义。

鉴于17项纳入的随机对照试验显示缺乏临床有意义的效果，同时结合脑水肿和（微）出血的相当大风险，未来靶向β-淀粉样蛋白清除的RCT不太可能为AD患者提供明确益处。

为确保结果的普遍适用性，未来AD药物治疗研究应收集影响参与者基线风险的人口特征数据，特别是可改变的因素，如社会经济地位。未来研究应优先考虑临床上有意义的结局。样本量计算应基于最小临床重要差异（MCID），如果有的话。鉴于AD MCI和早期痴呆阶段衰退速度较慢，干预和随访期限应更长。应更透明地报告ARIA及其临床表现（至少是否具有症状），这很有必要。虽然RCT的开放标签延长期不适合估计临床疗效，但它可用于确定长期不良事件风险，并检测可能在相对短期RCT中未被发现的罕见但严重的不良事件。