阿尔茨海默病（AD）和阿尔茨海默病相关痴呆（ADRDs）是最常见的神经退行性疾病之一，其特征是由复杂且相互重叠的病理机制驱动的认知能力进行性下降。尽管淀粉样斑块、神经纤维缠结和路易小体是公认的病理标志，但TAR DNA结合蛋白43（TDP-43）病理已成为疾病进展的关键因素，尤其是在表现出海马硬化和严重脑萎缩的病例中。TDP-43病理表现为细胞质错位、异常聚集以及核耗竭，从而导致RNA代谢中断、应激颗粒动力学改变和线粒体功能障碍。越来越多的证据表明，TDP-43病理不仅加剧了神经元退化，还与Aβ斑块、tau缠结和α-突触核蛋白聚集体相互作用，加重神经退行性过程并加速认知能力下降。尽管其重要性日益受到关注，但与其他蛋白质病变相比，TDP-43病理在AD和ADRDs中的研究仍显不足，这凸显了进一步开展机制研究和靶向治疗开发的必要性。
在本综述中，我们总结了目前对AD和ADRDs中TDP-43病理的理解，重点关注其在疾病进展中的作用。我们进一步讨论了AD和ADRDs中TDP-43相关神经退行性变的分子机制，强调RNA失调、线粒体功能障碍、蛋白质稳态破坏、应激反应变化以及核-细胞质运输受损。最后，鉴于其对疾病病理的显著影响，我们回顾了当前治疗TDP-43相关神经退行性变的努力，包括反义寡核苷酸、小分子抑制剂和基于肽的干预措施，旨在恢复TDP-43功能或防止其神经毒性和病理性聚集。
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