大约30%的呼吸道感染是由冠状病毒引起的，导致广泛的疾病，在某些情况下甚至引发流行病和大流行病，如我们经历的COVID-19大流行。尽管已经开发出了能够设计预防性疫苗的突破性技术，但全球范围内对这些疫苗的获取并不平等，尤其是在资源匮乏的国家，而且其他犹豫因素也阻碍了其采用。
此外，正在出现的冠状病毒变异株具有更高的传染性和对现有疫苗及抗病毒治疗的抵抗力。因此，急需快速起效且对多种呼吸道冠状病毒具有广泛活性的口服抗病毒药物。
2020年初，当COVID-19大流行开始时，哈佛大学Wyss生物启发工程研究所组建了一个由计算生物学家、传染病专家、药物化学家和药物开发专家组成的多学科团队。在国防高级研究计划局（DARPA）的早期支持下，该团队由Wyss创始主任Donald Ingber博士领导，旨在利用Wyss研究所现有的计算和生物建模能力，迅速将已获FDA批准的药物重新用于对抗这种疾病。
通过创建一个围绕电影行业程序化动画软件构建的AI赋能和基于物理的分子建模和药物发现管道，他们识别出一种可口服的、已获FDA批准的药物bemcentinib作为潜在的抗病毒剂。然而，为了进一步优化其活性，并在Open Philanthropy-Good Ventures基金会的支持下，他们以这种化合物为起点，开发了一种更具体且有效的抗病毒药物，对多种冠状病毒具有疗效。他们的研究成果发表在《Frontiers in Molecular Biosciences》上。
将冠状病毒带到电影中
在COVID-19期间，许多研究小组试图开发针对冠状病毒表面共享的刺突蛋白外部区域的药物，这些刺突蛋白与宿主细胞表面的受体结合并介导病毒进入。项目开始时，研究人员假设，与其针对这些易发生突变的外部区域，不如关注刺突蛋白的隐藏区域，这可能会带来前所未有的好处。
“我们认为，那些在病毒最初与宿主细胞结合时保持隐藏但在准备膜融合的关键时间窗口内变得可接触的恒定区域可能是理想的靶点。针对这些区域可能是一种方法，可以在病毒将其遗传物质释放到宿主细胞质之前将其锁定在预融合阶段。”第一作者Charles Reilly博士说，他是前Wyss首席科学家，与Ingber共同领导了该项目。“主要挑战在于识别这些移动部件，我们可以设计出能够作为多种冠状病毒通用扳手的药物。”
此前，Reilly和Ingber曾使用电影特效行业的工具开发从原子水平到整个细胞水平的分子运动和功能的计算模型，并用这种方法描绘了人类生命起源——精子与卵子融合的过程——这一过程在短片《The Beginning》中有所展示。
该团队采用了类似的方法来模拟SARS-CoV-2刺突蛋白在结合受体后并在实际向融合移动时所经历的动态转变。为了完成这一复杂的建模，他们基本上动画化了其他研究人员在X射线晶体学和其他研究中捕捉到的不同阶段的刺突蛋白结构快照。这种基于刺突蛋白实际物理特征的“分子动力学模拟”使他们能够生成“合成数据”，从中可以识别出S2亚单位中经历了大规模机械转换的区域。通过将AI方法应用于他们的合成数据，他们能够定位到其中一个高度活跃的机械区域内特定的位点，该位点在促进刺突蛋白嵌入宿主细胞膜之前的预融合步骤中显现出来。这个关键位点有潜力作为药物化合物的结合口袋，阻止膜融合和病毒进入，并且重要的是，它被不同成员的冠状病毒家族所共享。
对移动目标进行药物治疗
为了识别能够精确嵌入刺突蛋白S2亚单位预测结合口袋中的药物，研究人员通过计算机筛选了约10,000种现有药物，并根据它们预测的结合亲和力进行排名。最高排名且可口服的药物是bemcentinib，它在AI赋能的模拟和分子对接研究中，在整个区域经历的多个结构变化中仍保持强结合，最终将其冻结在预融合阶段。事实上，该团队在Wyss高级首席科学家Sylvie Bernier博士和Wyss转化研发高级总监Ken Carlson博士的药物开发专业知识支持下，证明了bemcentinib能有效抑制表达ACE2受体的人类肺细胞中的SARS-CoV-2感染，防止其进入细胞。
有趣的是，其他研究人员也观察到了bemcentinib的感染阻断效果，并且在一项住院COVID-19患者的临床试验中，bemcentinib实际上改善了临床结果。但人们普遍认为该药物必须通过其原始靶点AXL激酶蛋白发挥作用，而AXL激酶蛋白有助于驱动肿瘤细胞的生长。
为了明确证明bemcentinib通过我们提出的机制实现其抗病毒活性，并进一步提高其效力，我们需要创建结构相似但对AXL没有亲和力的化合物（类似物），同时保留其对刺突蛋白结合口袋的亲和力。”
Charles Reilly博士，前Wyss首席科学家
Joel Moore博士是一名才华横溢的药物化学家，他设计了一系列新型化合物，其中最好的一种称为WYS-633，就像bemcentinib一样抑制了SARS-CoV-2病毒进入肺细胞，并且重要的是，不与AXL结合。WYS-633还防止了SARS-CoV-1、MERS和多种SARS-CoV-2变异株感染细胞，表明这种方法确实可以导致一种针对多种冠状病毒的广谱抗病毒药物。
为了进一步改进WYS-633的药物特性，特别是考虑其口服生物利用度，该团队进行了另一轮药物化学、AI赋能的计算分析和体外测试，最终得到了WYS-694，这是一种比WYS-633强12.5倍的抗病毒化合物。在最后的关键步骤中，Bernier、Carlson和其他团队成员在表达人类ACE2受体的小鼠中测试了WYS-694作为口服预防性治疗的效果，这些小鼠被感染了SARS-CoV-2病毒。虽然bemcentinib和WYS-633未能降低病毒载量，但WYS-694将动物体内的病毒载量降低了4倍以上，并显著抑制了SARS-CoV-2感染。
“虽然使用Google的AlphaFold 3机器学习算法进行的额外计算预测支持了我们的中心假设，但我们仍然需要通过详细的结构研究证明WYS-694精确地结合到我们在刺突蛋白S2亚单位中识别的目标位点，并且仅此相互作用而非其他潜在靶点就能实现抗病毒活性。”Reilly说。“但我们的发现非常令人信服，并为应对病毒爆发开辟了一条新途径。”
“通过瞄准一种口服可用且广泛抑制多种冠状病毒的药物，甚至是作为预防性治疗，我们故意设定了最高的标准。”资深作者Ingber说。“然而，我们整合的新AI驱动的计算和实验技术已被证明在实现这一目标方面非常强大。除了生产一种在未来呼吸系统大流行中有用的有前景的新药外，这种方法在发现针对包括流感、HIV、埃博拉、麻疹等在内的其他利用膜融合蛋白的病毒家族的药物方面也具有巨大潜力。”Ingber还是哈佛医学院和波士顿儿童医院的Judah Folkman血管生物学教授，以及哈佛约翰·A·保尔森工程与应用科学学院的Hansjörg Wyss生物启发工程教授。
研究的其他作者包括Shanda Lightbown和Austin Paul。该研究得到了哈佛大学Wyss研究所、国防高级研究计划局（合同编号HR0011-20-2-0040）以及Open Philanthropy-Good Ventures基金会和Alfred P. Sloan基金会的资助。
来源：
哈佛大学Wyss生物启发工程研究所
期刊参考：
Reilly, C. B., et al. (2025). Broad-spectrum coronavirus inhibitors discovered by modeling viral fusion dynamics. Frontiers in Molecular Biosciences. doi.org/10.3389/fmolb.2025.1575747。
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