细微的阿尔茨海默病迹象可能在诊断前数十年出现，通常表现为反映大脑功能早期障碍的异常行为。然而，直到现在，科学地识别和测量这些轻微的行为变化仍不可行，即使是在研究小鼠阿尔茨海默病时也是如此。在《Cell Reports》上发表的一项研究中，Gladstone研究所的一组科学家使用了一种新的基于视频的机器学习工具，成功识别出经过基因工程改造以模拟阿尔茨海默病关键特征的小鼠中未被发现的早期疾病迹象。他们的工作揭示了一种新的策略，可以比目前的方法更早地识别神经退行性疾病，并追踪其发展过程。
“我们展示了机器学习在分析早期脑功能异常行为方面的潜力，”Gladstone研究员Jorge Palop博士说，他是该研究的资深作者。“我们利用了一种有价值的工具，为深入了解毁灭性的脑部疾病及其起源打开了大门。”
科学家们使用了一种名为VAME（变分动物运动嵌入）的机器学习平台来分析小鼠在开放场地探索时的视频录像。这个开源工具能够识别摄像机捕捉到的细微行为模式——这些变化仅凭肉眼观察可能无法注意到。
追踪紊乱行为
VAME的深度学习平台与传统的小鼠行为测试不同，后者通常围绕预先设定的任务进行，要求动物完成特定任务。这些测试的局限性在于，它们无法捕捉疾病引起的全部自发行为变化，尤其是在早期阶段，Gladstone的研究员Stephanie Miller博士解释道。此外，这些测试缺乏可扩展性，通常依赖于劳动密集型方法。
在使用VAME的Gladstone研究中，团队评估了两种模拟阿尔茨海默病不同方面的小鼠模型。在这两个模型中，机器学习工具都识别出随着年龄增长，小鼠表现出显著增加的“紊乱行为”。例如，小鼠表现出异常的行为模式，并在不同活动之间频繁转换——这些因素可能与记忆和注意力缺陷有关。
“类似的机器学习方法有一天可以用于研究人类的自发行为，从而提供神经退行性疾病早期诊断的可能性，”Miller说，她指出智能手机质量的视频足以进行VAME分析。“我设想这项技术将在临床中用于评估患者，甚至在他们家中。它为科学家和医生提供了一种解决诊断疾病前临床阶段这一难题的方法。”
Miller几年前开始尝试使用VAME技术，当时该技术还处于初期阶段。她与德国Stefan Remy博士的团队合作，该团队最初开发了该平台。他们共同在《Communications Biology》上发表的一项研究中展示了VAME在神经科学研究中的实用性。评估潜在治疗方法
为了进一步扩展他们的新研究，Gladstone团队使用VAME来了解一种潜在的阿尔茨海默病治疗方法是否可以防止小鼠出现紊乱行为。
科学家们借鉴了Gladstone研究员Katerina Akassoglou博士的先前研究，她发现血液凝固蛋白纤维蛋白通过受损的血管渗入大脑后会引发一系列毒性效应。通过阻断纤维蛋白的毒性效应，Akassoglou的实验室已经能够在动物中预防导致认知衰退的神经退化，并保护其免受阿尔茨海默病的影响。
为了确定这种治疗策略是否可以保护小鼠免受阿尔茨海默病相关行为的影响，团队通过基因手段阻止纤维蛋白在大脑中引发炎症。这一干预措施减少了阿尔茨海默病小鼠异常行为的发展。
“看到阻断纤维蛋白在大脑中的炎症活性几乎完全减少了阿尔茨海默病小鼠的所有自发行为变化，这是非常令人鼓舞的，这再次证实纤维蛋白及其引发的神经炎症是疾病的关键驱动因素，”Akassoglou说，她也是该研究的作者之一。“机器学习可以为实验室中评估潜在治疗方法提供一种无偏见的方式，我相信它最终将成为一种宝贵的临床工具。”
Palop和Miller目前正在与其他研究神经退行性疾病的Gladstone团队合作，帮助他们在新的行为研究中应用VAME技术。
“我的目标是使这种工具和类似方法更容易被生物学家和临床医生使用，以缩短开发强大新药物所需的时间，”Miller说。
关于该研究
该研究题为“机器学习揭示人类化和转基因阿尔茨海默病模型中的显著自发行为变化和治疗效果”，发表在2024年11月26日的《Cell Reports》上。作者包括Stephanie Miller、Kevin Luxem、Kelli Lauderdale、Pranav Nambiar、Patrick Honma、Katie Ly、Shreya Bangera、Mary Bullock、Jia Shin、Nick Kaliss、Yuechen Qiu、Catherine Cai、Kevin Shen、K. Dakota Mallen、Zhaoqi Yan、Andrew Mendiola、Takashi Saito、Takaomi Saido、Alexander Pico、Reuben Thomas、Erik Roberson、Katerina Akassoglou、Pavol Bauer、Stefan Remy和Jorge Palop。
关于Gladstone研究所
Gladstone研究所是一家独立的非营利生命科学研究组织，利用富有远见的科学和技术来克服疾病。成立于1979年，位于旧金山Mission Bay社区的生物医学和技术创新中心。Gladstone创建了一种研究模式，打破了传统的科学做法，资助大胆的想法，并吸引了最优秀的人才。
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