比利时的一个研究团队利用深度学习模型研究了基因开关如何控制不同物种的大脑细胞类型。他们的发现揭示了鸟类和哺乳动物之间保守和分歧的调控代码，为大脑进化提供了新的见解，并可能应用于疾病研究。
科学家们使用深度学习分析和比较人类和鸡脑中各种细胞类型的基因调控。
最近，比利时研究团队在《科学》杂志上发表了一项研究，探讨了调控基因活性的基因开关如何定义不同物种的大脑细胞类型。
研究人员利用来自人类、小鼠和鸡的大脑数据训练的深度学习模型，发现尽管一些细胞类型在数百万年的进化过程中在鸟类和哺乳动物之间保持高度保守，但其他细胞类型却发生了显著分化。这些发现为大脑进化提供了新的见解，并为研究基因调控如何影响跨物种和各种疾病状态下的细胞类型发育提供了宝贵的工具。
我们的大脑，乃至整个身体，由许多不同类型的细胞组成。虽然它们共享相同的DNA，但所有这些细胞类型都有其独特的形状和功能。是什么使每个细胞类型与众不同？这是一个复杂的谜题，研究人员已经尝试了几十年，通过短的DNA序列来解答，这些序列像开关一样控制哪些基因被打开或关闭。这些开关的精细调控确保每种类型的脑细胞都能从基因组中使用正确的遗传指令来执行其独特的作用。科学家们称这些遗传开关的独特模式为调控代码。
使用AI破解代码
VIB.AI和VIB-KU鲁汶大学脑与疾病研究中心的Stein Aerts教授及其团队研究了这一调控代码的基本原理，以及它如何影响如癌症或脑部疾病等疾病。他们开发了深度学习方法，以帮助理解从成千上万个单细胞中收集到的大量基因调控信息。
“深度学习模型在处理DNA序列代码方面帮助我们极大程度地识别了不同细胞类型的调控机制，”Aerts解释道。“现在，我们想探索这种调控代码是否也能告诉我们这些细胞类型在物种之间的保守性。”
一个特别相关的问题是在大脑中。尽管哺乳动物和鸟类有着共同的发育轨迹，但它们的大脑神经解剖学表现出显著差异。Aerts和他的团队现在应用深度学习模型评估现有的差异和相似性是否反映在共享或分歧的调控代码中。
研究进化的工具
博士后Nikolai Hecker和博士生Niklas Kempynck在Aerts实验室开发并实施了机器学习模型，以表征和比较人类、小鼠和鸡的大脑中不同类型的细胞，涵盖了大约3.2亿年的进化历程。但在真正进行比较之前，他们首先需要更好地了解鸡脑的细胞类型组成，因此他们创建了一个全面的转录组图谱。
“我们的研究表明，我们可以使用深度学习来表征和比较不同细胞类型基于其调控代码，”Hecker解释说。“我们可以使用这些代码来比较不同物种的基因组，识别哪些调控代码在进化过程中被保留下来，并获得关于细胞类型如何进化的见解。”
该团队发现，虽然一些调控细胞类型的代码在鸟类和哺乳动物之间高度保守，但其他代码则发生了不同的演变。值得注意的是，某些鸟类神经元的调控代码类似于哺乳动物新皮层深层神经元的调控代码。
“直接查看调控代码具有显著优势，”Kempynck补充道，“它可以告诉我们哪些调控原则在物种间共享，即使DNA序列本身发生了变化。”
研究疾病的工具
这种调控信息不仅有助于理解进化。在之前的工作中，Aerts和他的团队已经验证了黑色素瘤（皮肤癌）细胞状态的调控代码在哺乳动物和斑马鱼之间是保守的。他们还确定了黑色素瘤患者的基因组变异。当前研究中提出的关于脑细胞类型的模型为研究基因组变异及其与精神或认知特征和障碍的关联提供了有用的工具。
Aerts表示：“最终，学习基因组调控代码的模型有潜力筛选基因组，调查特定细胞类型或细胞状态在任何物种中的存在或不存在。这将是研究和更好地理解疾病的一个强大工具。”
走向动物园
Aerts和他的团队已经在两个方面应用了他们的模型，他说：“与动物园科学和野生动物救援中心合作，我们现在正在扩展我们的进化建模，涵盖更多动物的大脑：从不同种类的鱼到鹿、刺猬和水豚。同时，我们也正在探索这些AI模型如何帮助解开与帕金森病相关的基因变异。”
参考文献：《增强子驱动的细胞类型比较揭示了哺乳动物和鸟类大脑皮层之间的相似性》，作者Nikolai Hecker、Niklas Kempynck、David Mauduit、Darina Abaffyová、Roel Vandepoel、Sam Dieltiens、Lars Borm、Ioannis Sarropoulos、Carmen Bravo González-Blas、Julie De Man、Kristofer Davie、Elke Leysen、Jeroen Vandensteen、Rani Moors、Gert Hulselmans、Lynette Lim、Joris De Wit、Valerie Christiaens、Suresh Poovathingal和Stein Aerts，2025年2月14日，《科学》。DOI: 10.1126/science.adp3957
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