一项由约翰斯·霍普金斯基梅尔癌症中心、约翰斯·霍普金斯医学院、约翰斯·霍普金斯病理学系和约翰斯·霍普金斯细胞工程研究所的研究人员领导的研究表明，一种名为高迁移率族蛋白A1（HMGA1）的基因可能是导致结肠癌发展的关键因素。该研究于2月3日发表在《临床研究杂志》上，可能解释了为什么美国结肠癌发病率上升，尤其是在年轻人中。
研究负责人、约翰斯·霍普金斯基梅尔癌症中心医学、病理学和肿瘤学教授琳达·雷斯尔博士及其同事证明，HMGA1有助于激活携带腺瘤性息肉病大鼠（APC）基因突变的小鼠体内的一系列促肿瘤基因网络。APC基因于1991年由基梅尔癌症中心研究人员发现，其突变发生在超过90%的结直肠肿瘤中。
雷斯尔解释说：“HMGA1就像一把分子‘钥匙’，它‘打开’基因组区域以激活突变结肠细胞中的干细胞基因，从而推动肿瘤的发展和进展。”“HMGA1编码的蛋白质是一种所谓的‘表观遗传调节因子’，这意味着它可以改变我们基因组的结构，打开或关闭不同的区域以激活或抑制基因表达。表观遗传调节因子会根据多种因素改变基因表达，如突变、生长因子信号、炎症、感染和其他环境线索。”
现代饮食中富含超加工食品引起的慢性肠道炎症与结肠癌风险增加有关，这可能解释了为什么更多年轻人患上这种疾病。为了确定从肠道炎症到结肠癌的早期步骤，雷斯尔及其团队研究了两种携带APC突变的小鼠模型。
第一种小鼠模型由共同作者辛西娅·西尔斯博士开发，她担任布隆伯格-基梅尔免疫疗法教授、约翰斯·霍普金斯大学医学院医学和肿瘤学教授，以及约翰斯·霍普金斯布隆伯格公共卫生学院分子微生物学和免疫学教授。这些小鼠携带一个APC突变拷贝，并且肠道内含有在结肠癌患者中发现的一种炎性细菌。这些小鼠提供了一个独特的系统来研究潜在的基因-环境相互作用。第二种小鼠模型由共同作者埃里克·费尔顿博士开发，他是密歇根大学罗格尔癌症中心主任，该模型携带两个APC突变拷贝，提供了一个完全由遗传因素驱动的结肠癌模型。
通常情况下，这两种小鼠模型都会发展出明显的结肠肿瘤。然而，当雷斯尔及其同事敲除小鼠的一个HMGA1基因拷贝时，肿瘤数量减少，小鼠存活时间更长。“我们对这一结果感到鼓舞，因为它表明，如果我们能阻断HMGA1功能的50%，就能显著影响肿瘤发展，而不会对小鼠产生任何不利的健康影响，”她表示。事实上，只携带一个HMGA1基因拷贝的小鼠寿命正常。
接下来，他们使用单细胞基因测序技术尝试确定为什么减少HMGA1具有抗肿瘤效果。他们发现，HMGA1激活了通常在结肠干细胞中活跃的基因，导致突变的结肠干细胞扩张并形成肿瘤。结肠干细胞通常负责修复和完全替换人体结肠内壁，这个过程每几天发生一次，对生命至关重要。然而，在携带APC突变的小鼠中激活干细胞基因会导致突变细胞增殖并生成肿瘤。初步结果还表明，高水平的HMGA1可能允许突变的肿瘤细胞逃避免疫细胞的检测，阻止抗肿瘤免疫反应，尽管还需要进一步研究来确认这一点。
利用一种称为转座酶可及染色质测序（ATAC-seq）的新技术，雷斯尔及其团队发现，HMGA1通过“打开”通常隐藏的基因组区域发挥作用。雷斯尔解释说：“通过打开基因组区域，HMGA1允许其他蛋白质跳到DNA上并以不受控制的方式激活干细胞基因表达。”被HMGA1激活的一个基因是ASCL2，该基因在另一项研究中与早发性结肠癌相关联。“这特别有趣，因为这可能有助于解释为什么我们在年轻人中看到更多的结肠癌，”她解释说。
研究团队在检查结肠癌患者的样本时证实，他们的发现也适用于人类结肠癌，发现了高水平的HMGA1和大多数在小鼠模型中活跃的干细胞基因。
雷斯尔说：“现在我们知道HMGA1正在推动结肠肿瘤的发展，百万美元的问题是如何在治疗中阻断它？”“我们非常有兴趣开发阻断HMGA1的疗法，并刺激免疫系统攻击肿瘤。”
她和她的同事们目前正在测试阻断HMGA1及其激活的干细胞基因的方法，作为一种潜在的结肠癌治疗方法。他们还在研究HMGA1在其他癌症中的作用，包括血液和胰腺癌，这些癌症也表现出升高的HMGA1水平。“我们的发现不仅可能适用于结肠肿瘤，还可能适用于广泛的其他人类癌症，”她说。
其他研究合著者包括来自约翰斯·霍普金斯大学的李罗、金荣熙、伊莉安娜·赫雷拉、吴少光、吴新群、莱斯利·科普、鲜玲玲、韦斯特、朱利安·卡尔德龙-埃斯皮诺萨、约瑟夫·金、赞尚·汤普森、伊莎·马洛、塔蒂亚娜·拉曼和凯伦·雷迪。韩国国立癌症中心和密歇根大学肿瘤学系的研究人员也参与了这项研究。
该研究得到了美国国立卫生研究院（拨款编号#R01 CA293602、R01 CA232741、R01 HL145780、R01 DK 102943 和 R01 HL143818）、马里兰干细胞研究基金和韩国国立癌症中心（拨款编号#NCC-2311410 和 2310390）的支持。
西尔斯报告称，约翰斯·霍普金斯大学从杨森和百时美施贵宝获得与其无关项目的资助，并从UpToDate获得版税。雷斯尔报告称，约翰斯·霍普金斯大学从PharmaEssentia获得与其无关项目的资助。这些关系由约翰斯·霍普金斯大学根据其利益冲突政策进行管理。
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