巴西研究人员首次发现与乳腺癌相关的新型HER2蛋白变异体。这一发现深化了我们对患者治疗反应差异性的理解，即使采用最先进疗法仍存在个体差异。
该研究将此类肿瘤中已知的HER2蛋白变异体数量从13种扩展至90种。研究同时揭示了蛋白结构域（具有特定功能的独立结构单元）的差异化模式、细胞内定位特征以及新型抗体结合区域。这种高度多样性可能是导致靶向标准HER2蛋白的疗法产生耐药性的关键原因，不仅拓宽了对疾病机制的认知，更为开发精准药物提供了新方向。
HER2是一种膜结合蛋白，在人体内维持正常水平时对控制细胞生长至关重要。然而在特定癌症中，其生产过程会持续激活，过表达的HER2刺激癌细胞不受控增殖，使肿瘤更具侵袭性且易快速转移。在巴西，约20%的乳腺癌病例与HER2过表达相关。
由西罗黎巴嫩医院（Sírio-Libanês Hospital）研究团队完成的此项成果已发表于《基因组研究》期刊，获得圣保罗研究基金会（FAPESP）博士奖学金及青年研究员项目资助。论文通讯作者、该院生物信息学组协调员佩德罗·加兰特（Pedro Galante）指出："当我们发现90种变异体时，部分变异体缺失了使HER2锚定于细胞膜的关键结构域，甚至丧失抗体结合区域。这至关重要——抗体必须像钥匙匹配锁孔般精准识别特定蛋白。"
加兰特向FAPESP新闻社补充说明："通过分析源自人类肿瘤的细胞系，我们验证了治疗反应假说。表达替代HER2蛋白组合的细胞系确实对药物无反应，而携带常规蛋白的细胞系则如预期产生反应。这证实了HER2基因特定区域的变异——由称为'替代剪接'的分子事件引发——直接导致药物反应差异：部分变异体响应良好，部分效果甚微或完全无效。这是我们最重要的发现。"
替代剪接是基因表达的关键环节，可增加同一分子（本例中为蛋白）的多样性版本。这些变异体源于单一基因，但在结构与功能上存在细微差异，涉及DNA转录后的RNA（核糖核酸）修饰。剪接模式的改变与遗传疾病及多种恶性肿瘤的发展密切相关。
论文第一作者、西罗黎巴嫩医院研究员加布丽埃拉·德尔·阿波皮安·古亚迪亚（Gabriela Der Agopian Guardia）表示："十年来我始终专注研究替代剪接。本次工作聚焦于临床实践中尚未被充分探索的机制，它在治疗响应等多个层面产生影响。例如针对HER2的研究，为我们打开了新视野——未来或可据此开发更特异的药物及新型诊断方法。"
研究团队分析了美国癌症基因组图谱（TCGA）数据库中561例原发性乳腺癌样本，并测试了对曲妥珠单抗及抗体-药物偶联物（ADCs）敏感或耐药的实验室培养细胞系。先进的基因测序技术使研究人员能捕捉常规检测无法发现的细节，例如识别出远超以往认知的HER2变异体数量。
在乳腺癌病例中，肿瘤的HER2蛋白表达水平存在差异：高水平表达者被归类为HER2阳性，符合特定靶向治疗条件；低或无表达者则分别称为HER2低表达或HER2零表达，属于HER2阴性组别——尽管部分新型治疗如ADCs在这些病例中也显现疗效。
针对HER2阳性肿瘤，标准疗法为化疗联合阻断蛋白生长信号的抗体，每位患者平均治疗费用约4万巴西雷亚尔（约合7500美元），可能引发恶心、腹泻及白细胞计数下降等副作用。
巴西国家癌症研究所（INCA）指出，乳腺癌是巴西女性中最常见的癌症之一（非黑色素瘤皮肤癌除外），也是女性癌症死亡的首要原因。据《2025年巴西乳腺癌防治数据与统计》报告显示，2025年预计新增病例7.3万例，其中东南部地区发病率最高。该报告于"粉红十月"（全球乳腺癌防治宣传月）期间发布。
研究团队计划将分析扩展至肺癌等其他可能涉及HER2蛋白的癌症类型，并验证相关假说的临床适用性。例如，科学家将探究HER2异构体的表达模式是否影响既往接受过抗HER2治疗（尤其是ADCs）患者的疗效响应。
【全文结束】
