BDCD：一个全面的脑疾病细胞间通信数据库 - 认知障碍

摘要

细胞间通信（CCC）的失调越来越被认为是脑疾病病理的驱动因素，导致神经炎症、突触功能障碍和神经退行性变。然而，现有资源在脑特异性、区域覆盖范围和功能注释方面仍然有限。为解决这一差距，我们开发了脑疾病细胞间通信数据库（BDCD），这是首个专注于主要脑疾病中CCC网络的综合资源。BDCD整合了38个人工整理的数据集，包含8,519,425个单细胞RNA测序研究中的单细胞和140,744个空间转录组图谱中的点，涵盖14个脑区和13种典型细胞类型，包括阿尔茨海默病、帕金森病、精神分裂症、双相情感障碍和多发性硬化症。BDCD重建了超过495,000个配体-受体相互作用事件，并将其与结构特征、遗传关联、通路和治疗调节剂联系起来，包括来自全基因组关联研究（GWAS）的6100个单核苷酸多态性、3350种药物和72,477个变构调节剂。这一综合图谱支持跨疾病比较和动态假设生成，为机制理解与治疗发现奠定基础。BDCD可公开访问：

引言

阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、精神分裂症（SCZ）和双相情感障碍（BD）等脑疾病对全球健康负担产生了重大影响。例如，AD单独导致全球超过3600万残疾调整生命年（DALYs），反映了其深远的社会和临床影响。这些疾病破坏了脑-免疫和神经内分泌信号通路，导致认知和系统性损伤。这些疾病的中心是大脑复杂的细胞结构，这是一个由神经元、胶质细胞和血管组成的广泛网络，通过数万亿个突触相互连接。这些不同的细胞类型通过分泌配体、膜结合受体和下游信号级联不断进行通信，以维持大脑稳态、可塑性和免疫监视。现在已认识到，此类细胞间通信（CCC）网络的破坏是疾病发病机制的核心驱动因素，而非仅仅是下游后果。

越来越多的证据表明，CCC，特别是配体-受体相互作用（LRIs），在各种脑疾病中被广泛重写，建立了驱动神经炎症、突触功能障碍和神经退行性变的异常信号通路。例如，在AD中，小胶质细胞通过重写TREM2-APOE轴转变为疾病相关小胶质细胞（DAMs），深刻影响神经元存活。在PD中，星形胶质细胞-神经元G蛋白偶联受体（GPCR）信号通过腺苷A1受体（A1R）-α-突触核蛋白轴的错误连接导致α-突触核蛋白聚集，这一过程可能通过A1R拮抗剂靶向。在精神分裂症等神经精神疾病中，CCC重写包括通过TNF-TNFRSF1A轴的小胶质细胞-少突胶质前体细胞（OPC）信号，促进损害髓鞘形成的炎症微环境。NRG1-ERBB4在神经元和中间神经元之间的信号传导破坏也损害皮层回路和γ振荡。总体而言，这些发现表明CCC重写不仅仅是疾病的次要后果，而是驱动病理性细胞行为和网络水平失调的核心机制。因此，系统概述脑区域和疾病阶段之间改变的通信通路对于机制理解和治疗创新都至关重要。

单细胞和空间转录组技术的快速发展使高分辨率绘制大脑细胞结构和信号网络成为可能，为理解脑疾病中失调的CCC提供了关键见解。与此同时，越来越多的计算工具（如CellChat、CellPhoneDB、NicheNet和LIANA+）已开发出来，用于基于转录组数据系统地推断细胞类型之间的CCC事件。这些CCC代表了通过直接接触或分泌配体-受体相互作用在源细胞和靶细胞之间传输的信号事件，使大脑中不同的细胞类型能够协调突触可塑性、免疫监视和组织维持等过程。因此，从转录组数据重建CCC网络对于揭示细胞间信号如何调控大脑发育、维持生理平衡和应对病理扰动至关重要。

尽管CCC越来越被认为是脑病理学中的关键调节因子，但现有资源仍不足以捕捉其全部复杂性，原因有以下四个关键限制：（i）数据碎片化：现有CCC数据库通常缺乏脑特异性数据集（如CellCommuNet），而专注于脑的资源通常仅集中于单一疾病并将细胞间信号作为补充模块（如TACA），阻碍了跨疾病或全脑比较；（ii）缺乏时空分辨率：当前平台无法支持对不同脑区域或疾病阶段（如Braak 0-VI）的CCC网络进行全面映射，难以捕捉区域特异性或阶段特异性重写模式；（iii）功能注释有限：失调的LRIs很少与更广泛的生物特征相关联，如3D蛋白质结构、疾病相关变异（如GWAS中全基因组显著性水平的单核苷酸多态性）或药物/干预库，限制了机制见解和转化实用性；（iv）缺乏CCC可塑性建模：大多数资源提供CCC的静态快照，缺乏工具来研究通信网络如何动态适应病理应激、环境刺激或药物干预——这些因素对理解疾病进展和治疗反应至关重要。

为弥合这些差距，迫切需要一个脑特异性CCC资源，系统地捕获多个区域、疾病阶段和疾病中的通信动态，同时提供LRIs的更深层功能注释。在此，我们开发了脑疾病细胞间通信数据库（BDCD），这是首个专注于脑疾病的CCC数据库。BDCD整合了从24项标志性研究中衍生的38个人工整理的单细胞和空间转录组数据集，涵盖五种主要脑疾病和14个脑区域。在BDCD中，CCC事件是从转录组数据中计算推断的，代表预测的信号潜力而非实验验证或因果相互作用。因此，BDCD旨在支持假设生成和探索性分析，而非明确的生物学确认。除了CCC网络外，BDCD还为每个配体和受体提供多级注释，包括其结构特征、疾病关联、可药物性和扰动响应性，促进机制发现和转化研究。通过提供统一、注释和疾病感知的脑CCC网络图谱，BDCD旨在支持动态假设生成并指导未来治疗靶向工作。

材料与方法

数据收集与处理

数据集收集来源和汇总统计的概述如图1a所示。我们从六个主要来源（包括GEO、SYNAPSE、ROSMAP、SRA和PsychENCODE）纳入了24项单细胞/细胞核RNA测序（sc/snRNA-seq）和空间转录组研究，产生38个数据集，按脑区域和疾病类型组织。每个数据集的详细元数据（包括访问号、疾病类型、脑区域、细胞类型和样本量）在补充表S1中提供。原始FASTQ文件通过Cell Ranger v7.1.0使用GRCh38人类参考基因组与GENCODE v48对齐，以生成基因表达矩阵。当FASTQ文件不可用或数据集过大而无法重新处理时（例如Fujita等人、Mathys等人），我们采用了原始作者提供的处理过的基因表达矩阵和注释。跨研究的元数据一致性经过手动检查和整理，以确保统一的注释标准，实现结构化的跨数据集探索。

质量控制与标准化

为确保数据质量和一致性，我们对原始基因表达矩阵应用了标准质量控制和标准化程序。每个sc/snRNA-seq数据集的低质量细胞过滤和标准化是使用R中的Seurat 4.4.0单独进行的，而Seurat 5.1.0用于空间转录组数据集（图1b）。具体而言，排除了具有<200或>2500个检测特征或>5%线粒体基因含量的细胞。然后使用Seurat的NormalizeData和ScaleData函数对过滤后的矩阵进行对数归一化和缩放。对于大规模数据集，我们使用Scanpy 1.10.3进行质量过滤和标准化。为保持所有数据集的一致性，应用了相同的细胞过滤阈值，并使用pp.normalize_total和pp.log1p函数进行归一化，这些函数在功能上类似于Seurat的归一化工作流程。

细胞注释

为确保跨数据集一致且可比较的细胞类型标记，我们使用Seurat的FindTransferAnchors和MapQuery函数执行细胞类型注释，利用来自SEA-AD联盟的特征良好的参考图谱。参考包括八种典型脑细胞类型：星形胶质细胞、内皮细胞、兴奋性神经元、抑制性神经元、小胶质细胞、少突胶质细胞、少突胶质前体细胞（OPCs）和血管/软脑膜细胞（VLMCs）。仅保留预测分数≥0.95的细胞用于下游分析。对于大规模数据集，我们采用作者提供的细胞注释，并与上述基于参考的类别进行协调。额外的相关亚型（如巨噬细胞、单核细胞和成纤维细胞）被整理以增强CCC分析的分辨率，而低置信度或模糊标签（如"未知"）被排除以确保下游CCC分析的准确性。

配体-受体相互作用提取

对于每个sc/snRNA-seq数据集，我们从CellChatDB 2.1.2中提取了3234个人类LRIs。为减少大规模数据集的计算负担并确保与下游工具的兼容性，我们首先使用CellChatDB的基因符号列表对通过Scanpy处理的表达矩阵进行子集化。过滤后的矩阵保存为".h5ad"格式，并使用sceasy v0.0.7包转换为".rds"格式。这种标准化预处理允许使用R中的CellChat对所有数据集进行统一分析。

对于空间转录组数据集，我们使用了SpaTalk 1.0提供的LRI库，其中包含3398个LRI对。使用预整理的相互作用库确保了不同数据模式的下游比较分析中的一致性。

条件特异性分组策略

为实现条件特异性CCC推断，我们提取了每个数据集的相关元数据，并定义了多种分组策略，包括疾病与对照、性别、APOE ε4状态（存在与不存在）以及APOE ε4等位基因计数（0、1或2）。对于包含Braak阶段注释的AD数据集，我们定义了三个渐进类别：Braak 0/I/II作为对照，III/IV作为中期，V/VI作为AD。这些分层用于执行单组和多组比较CCC分析。

CCC分析

对于每个sc/snRNA-seq数据集，首先使用CellChat 2.1.2以细胞类型作为分组标签执行单组CCC分析。在每个条件下（例如AD、对照、男性或APOE ε4+），基于默认参数识别LRIs。保留概率≥0.01且P < 0.05的CCC事件，并用配体、受体、源/靶细胞类型和通路进行注释。接下来，为评估条件特异性差异，通过使用mergeCellChat函数合并CellChat对象，在预定义条件下（例如疾病与对照）执行组比较CCC分析。调整后的P值<0.05的LRIs和信号通路被认为是统计学上显著的，从而表明CCC事件的重写，捕捉每个数据集中特定条件下的细胞间通信模式变化。简言之，通路通信概率表示属于给定信号通路的所有LRI对的累积通信概率，由CellChat计算。具体而言，CellChat首先基于表达和置换测试估计单个LR对的通信概率，然后将这些值聚合以推导通路级通信强度（即通路"信息流"），总结每个信号通路内的LR通信概率。

对于空间转录组分析，我们分析了五个使用10x Visium平台生成的基于点的数据集。包含点级细胞类型信息的预注释Seurat对象用作输入。选择SpaTalk 1.0是因为其与基于点的数据兼容。每个脑组织样本独立分析以保留空间分辨率和上下文。使用SpaTalk的默认参数和内置库提取LRIs。从10x Visium数据推断的空间CCC代表点级通信潜力，而非个体细胞之间的相互作用，因为每个点可能包含多种细胞类型。因此，空间转录组数据集中的CCC分辨率本质上受Visium平台限制。在此背景下，空间转录组数据集中的CCC重写在样本级别进行特征化，反映个体或条件之间推断CCC事件的差异，而非正式的组级统计比较。

CCC分析在每个数据集内独立进行。除非来自同一研究和实验背景，否则通信概率不在数据集之间直接比较，跨数据集探索旨在进行定性模式发现而非直接定量比较。总体而言，BDCD中的CCC事件是使用CellChat和SpaTalk从转录组LR表达模式计算推断的，应解释为预测的信号潜力，而非实验验证的相互作用。

配体/受体注释与解释

我们整理了2305个LRIs，并使用UniProt生物功能、PDB和AlphaFoldDB结构、细胞表面和免疫球蛋白超家族（IgSF）蛋白信息对配体/受体蛋白进行注释。遗传见解使用来自NHGRI-EBI GWAS目录的全基因组显著性水平（P < 5 × 10⁻⁸）的SNPs进行整合。特征注释经过手动整理，保留与脑疾病机制相关的脑、神经、精神和代谢相关表型，同时排除广泛的人体测量或非特异性特征。SNPs基于报告的映射基因（与HGNC符号一致）与整理的配体/受体基因列表相交。此注释反映位点级遗传相关性，并不意味着因果关系或精细映射目标。此外，整合了AlphaMissense致病性评分作为错义变异致病性的计算预测，为配体和受体基因提供额外的功能解释层。治疗相关性使用来自DrugBank 5.1.12的药物-靶点关系和来自ASD 5.0的变构调节剂进行注释，支持靶点优先级排序（图1c）。

数据库构建与网络门户界面

BDCD网络门户使用JavaScript、Python和MySQL构建（图1d）。Bootstrap 5.3.0用于组织网页组件。jQuery 3.6.0用于查询后端、事件处理和DOM操作。Echarts 5.4.0、htmlwidgets 1.6.4和plotly.js 2.21.0用于生成和显示图表；Python 3.9.20中的Flask 3.0.3用于构建BDCD的后端，所有数据集存储在MySQL 5.5.56中。

数据统计

BDCD提供了来自8,519,425个人类脑细胞的结构化细胞间信号数据（通过sc/sn RNA-seq获得）和140,744个空间转录组（ST）数据集中的点，从总共38个整理数据集（包括34个sc/sn RNA-seq和4个ST数据集）中编译。如表1所示，这些数据集涵盖五种主要脑疾病：AD、PD、MS、SCZ和BD，覆盖14个脑区域和13种典型细胞类型。对于AD数据集，BDCD包括对疾病亚型和阶段的全面覆盖，包括晚发型阿尔茨海默病（LOAD）、早发型阿尔茨海默病（EOAD）、家族性阿尔茨海默病（fAD）、散发性阿尔茨海默病（sAD）和唐氏综合征阿尔茨海默病（DSAD）病例，以及相关生物条件，包括Braak阶段、性别、APOE ε4基因型和疾病状态。总共，我们在数据集和预定义条件分组上执行了413次个体CCC分析。

所有BDCD记录可公开访问：

数据集元数据（38条记录）。包括疾病、区域、样本量、细胞计数、测序模式和出版详细信息。
分析条件元数据（413条记录）。每个数据集用一个或多个条件组（例如AD与对照、男性与女性）进行注释，具有分组变量和病例/对照定义。
细胞类型级CCC事件（495,108条记录）。对于每个条件或比较，记录显著的配体-受体相互作用，包括源/靶细胞类型、相互作用概率、P值和通路成员资格。
配体-受体相互作用注释（2305个LRIs）。每个LRI与UniProt ID、3D结构（PDB/AlphaFoldDB）、AlphaMissense评分和来自DrugBank（3350种药物，72,477个变构调节剂）的治疗注释相关联。
蛋白质注释表。配体和受体包括细胞表面标记标签和域家族分类（例如IgSF）。

网络界面与功能

BDCD在

数据集视图。此面板使用户能够通过全面的元数据（包括疾病类型、脑区域、样本量和分析条件）探索每个整理的脑疾病数据集（图2a和图2b）。对于每个sc/snRNA-seq和ST数据集，系统整合了单组和比较CCC分析的结果（图2e和图2f）。用户可以使用交互式图表和可过滤表格，交互式检查疾病与对照、性别、APOE ε4状态和Braak阶段等条件下的CCC网络、信号通路和LRIs。
细胞视图。此面板总结了13种脑细胞类型的CCC活动，并链接到相关数据集和LRIs（图2c）。
相互作用视图。此视图支持基因和细胞类型特异性LRI记录的探索（图2d）。对于每个LRI，BDCD提供了源-靶细胞对上下文中通信事件的综合列表。用户可以比较同一LRI在多个数据集和条件下的重写。每个LRI还链接到包括3D结构、SNPs、突变、药物、变构调节剂和细胞表面定位的下游注释。
网络视图。此选项可视化跨疾病、脑区域和交互细胞类型的定向CCC网络（图2g）。

此外，BDCD中包含的所有配体和受体都带有综合信息注释，如图2h所示。这些注释涵盖蛋白质结构（PDB和AlphaFoldDB）、遗传变异（SNP、GWAS和AlphaMissense）、药物关联（DrugBank和变构调节剂）、IgSF蛋白和细胞表面组信息。这使用户能够深入探索每个基因或蛋白的功能和结构特性。

"搜索"模块通过三种模式提供灵活访问：用于一般查询的"全文搜索"、带有疾病、区域或细胞类型过滤器的"高级搜索"以及用于靶向特定LRI的信息搜索。"下载"模块提供所有核心数据集和注释，包括交互、通路、蛋白质、SNPs、药物和调节剂，以TXT/CSV格式供离线使用（图2i）。

BDCD门户经过了可用性、可访问性和安全性测试。该系统在主流浏览器（Chrome、Edge、Safari和Firefox）以及桌面和移动设备上可靠运行。可访问性通过Siteimprove和键盘导航确认，符合WCAG 2.1 2A级。安全检查确保HTTPS、受保护的下载和无重大漏洞。这些验证支持可靠、安全和用户友好的体验。

数据验证

为验证BDCD的准确性、实用性和可重复性，我们对整理的数据集进行了一系列评估。作为初步步骤，我们评估了所有38个单细胞和空间转录组数据集的细胞类型组成。为进行一致比较，选择了八种主要典型脑细胞类型进行统一分析：星形胶质细胞（Ast）、少突胶质细胞（Oli）、OPCs（Opc）、兴奋性神经元（Exc）、抑制性神经元（Inh）、小胶质细胞（Mic）、内皮细胞（End）和周细胞（Per）。

然后，我们将这些细胞类型在八种脑疾病及其各自对照组中的分布进行了比较，包括四种AD亚型、PD、MS、SCZ和BD（图3a）。值得注意的是，我们观察到LOAD和PD病例组中兴奋性神经元比例明显减少，这与这些条件中公认的神经退行性变报告一致。在EOAD病例中，星形胶质细胞和小胶质细胞比例增加，表明胶质反应性和炎症升高，与AD病理中报告的胶质增生和神经炎症反应一致。我们进一步调查了不同解剖区域中的细胞类型组成（图3b）。在前额叶皮层（PFC）中，疾病样本中少突胶质细胞比例明显减少，这与AD和神经精神疾病中报告的髓鞘变性和少突胶质细胞功能障碍一致。这些变化可能导致轴突传导受损和认知能力下降。在上额回（SFG）中，疾病样本中兴奋性神经元比例显著下降，这与疾病进展中报告的神经元丢失和皮层萎缩一致。

为系统总结脑疾病中CCC改变的程度，我们专注于适合比较CCC分析的数据集，并在每个数据集内独立执行条件特异性差异表达。这种设计最大限度地减少了由于数据质量和细胞类型组成异质性而产生的潜在偏差。我们提取了BDCD的一个过滤后的CCC事件子集，合并概率≥0.01，调整后的P值<0.05，以及跨比较组的绝对配体log₂FC > 0.15。接下来，我们总结了所有数据集中非冗余、显著上调或下调的LRIs数量。为可视化这些相互作用的方向模式，我们生成了聚合CCC桑基图和相应的热图，反映细胞类型对之间通信的频率和强度（图3c-f）。桑基图中的边缘宽度对应于源和靶细胞类型之间的显著LRI数量。上调CCC图（图3c和图3d）显示，兴奋性和抑制性神经元表现出最高数量的传出信号，特别是彼此之间和星形胶质细胞之间，表明疾病条件下增强的神经元-胶质反馈。

星形胶质细胞越来越多地被认可为脑疾病中的关键细胞靶点，接收来自神经元和OPCs的大量上调LRIs，这与它们在神经炎症和退化过程中已知的突触和代谢调节作用一致。同时，下调CCC桑基图（图3e和图3f）表明了一组不同的抑制相互作用。值得注意的是，许多神经元-胶质相互作用被减弱，特别是从兴奋性神经元到星形胶质细胞和内皮细胞。星形胶质细胞在发送者和接收者方面也广泛受到影响，反映出可能与慢性疾病状态中的功能丧失相关的抑制通信概况。此外，小胶质细胞到多种细胞类型的相互作用通常被下调，表明可能向免疫解决或功能障碍的转变。这两个方向层一起强调了在疾病中选择性增强或抑制特定细胞类型对之间CCC的复杂重写模式。

为进一步表征疾病相关CCC事件的分子特性，我们分别对sc/snRNA-seq（图4a）和ST数据集（图4b）分析了LRIs的蛋白质类别分布。由于这两种模式使用不同的工具和算法处理，并且归类为"其他蛋白"的蛋白质相对分数在数据集之间有所变化，我们独立评估它们以确保方法学一致性。值得注意的是，两种分析都显示了高度一致的趋势：粘附分子（scRNA-seq：20.2%；ST：12.6%）、核激素受体（scRNA-seq：17.0%；ST：25.7%）和GPCR（scRNA-seq：9.4%；ST：8.3%）始终是最重要的类别之一。这些结果突显了它们在介导CCC、转录调控和信号传导中的核心作用，并进一步证实了我们发现对不同技术的稳健性。我们还使用sc/snRNA-seq组比较中识别的重写CCC事件的潜在基因进行了KEGG富集分析（图4c）。此分析显示神经炎症、突触传递和免疫调节通路显著富集，如PI3K-Akt信号通路、ECM-受体相互作用以及谷氨酸能/GABA能突触。

我们进一步总结了跨数据集和疾病类型频繁失调的LRIs，突显可能代表脑疾病中关键调控枢纽的保守通信模式（图4d）。例如，SPP1-ITGAV+ITGB1，一种小胶质细胞衍生的整合素配体对，频繁上调，并已知促进AD和PD中的神经炎症和吞噬作用。谷氨酸能轴Glu-(SLC1A3+GLS)-(GRIN1+GRIN2A)/GRM5反映了星形胶质细胞和神经元之间的兴奋性信号传导；GRIN2A和GRM5都是神经退行性疾病和精神疾病中公认的药物靶点（图4d和图4f）。失调的GABA能对如GABA-A-(GAD1+SLC6A1)-GABRA1B2或GABBR2突显了AD和SCZ中抑制性信号传导受损。此外，FLRT2-ADGRL2相互作用，一种粘附GPCR对，在各种条件下一致上调，可能代表参与神经元回路重塑的新兴治疗靶点。

结论

在本研究中，我们开发了BDCD，这是一个致力于研究与各种脑疾病相关的CCC变化的综合且用户友好的数据库。BDCD整合了38个人工整理的数据集，并系统地标准化元数据、细胞类型注释和通信信号，实现同一数据集或研究背景内条件之间的直接和生物学一致的比较。该网络平台提供直观的可视化、交互式查询模块和分析结果的丰富显示，使用户能够在多个分辨率上探索LRIs、细胞类型特异性和CCC模式。通过数据验证和实用性评估，我们证明BDCD保留了与脑疾病相关的通信特征，包括细胞组成趋势、主要信号配体和通路以及多细胞协调模块。这些结果支持BDCD作为研究保守和疾病特异性CCC模式资源的可靠性。

具体而言，BDCD中的CCC分析旨在在单个数据集或研究内比较的背景下解释。跨数据集探索旨在促进定性模式发现和假设生成，而非独立研究之间通信强度的直接定量比较。

通过提供标准化数据处理、透明分析逻辑和应用导向的可视化，BDCD作为假设生成、机制探索和转化研究的实用工具。为确保BDCD始终处于脑疾病CCC研究的前沿，数据库将每6个月更新一次，随着主要新的脑单细胞或空间转录组数据集可用，实施临时更新。每次发布将包括版本控制和简要发布说明。此外，我们计划整合更广泛的CCC推断算法和多组学数据层。这种持续增强将使研究人员能够从可扩展的、多模态的脑细胞间通信图谱中发现新的病理机制并识别有希望的治疗靶点。

作者贡献

概念化：Z.Z.；方法：X.L.、C.C.、G.Q.、W.L.、A.L.和Z.Z.；形式分析：X.L.、C.C.、G.Q.、W.L.、N.E.、A.L.和C.H.-T.；调查：Z.Z.；资源：Z.Z.；数据整理：X.L.、C.C.、N.E.和A.L.；写作—初稿：X.L.；写作—审阅与编辑：X.L.、C.C.、G.Q.、W.L.和Z.Z.；可视化：X.L.和G.Q.；监督：Z.Z.；项目管理：Z.Z.；资金获取：Z.Z.

致谢

感谢生物信息学和系统医学实验室（BSML）成员的宝贵支持和讨论。感谢Qing Nie博士在使用CellChat方面的技术支持，以及Yejin Kim博士在数据处理方面的宝贵指导。

利益冲突

作者声明无竞争利益。

基金

本工作部分得到美国国立卫生研究院（NIH）资助[U01AG079847和R01LM012806]的支持。感谢德克萨斯州癌症预防与研究中心（CPRIT）[RP240610]资助的癌症基因组学核心提供的技术支持。C.C.和G.Q.是CPRIT资助的生物医学信息学、基因组学和转化癌症研究培训计划（BIG-TCR）[RP210045]的博士后研究员。A.L.获得了海湾沿岸环境健康科学精准训练计划（TPEHS）培训补助金[NIH T32ES027801]的博士前奖学金。W.L.获得了John和Rebekah Harper生物医学科学奖学金。N.E.获得了Ranajit Chakraborty博士人类遗传学奖学金。资助方在研究设计、数据收集和分析以及决定发表或准备手稿方面没有任何作用。