亮点
- 对八种痴呆风险评分及一个人口学模型进行了纵向比较。
- UKBDRS、LIBRA、ANU-ADRI在风险评估11年后对认知的预测效果最佳。
- Lancet、UKBDRS、ANU-ADRI对4年认知衰退的预测效果最佳。
- UKBDRS、CogDrisk、Lancet对谁会出现显著性认知衰退的预测效果最佳。
- 没有任何风险评分在预测认知衰退方面优于年龄和教育程度单独构成的模型。
摘要
目的：评估并比较八种痴呆风险评分（ANU-ADRI、CAIDE、CogDrisk、LIBRA、LIBRA2、UKBDRS(-APOE)及基于Lancet委员会的评分）对晚年认知功能和认知衰退的预测价值。
方法：利用挪威特伦德拉格健康研究（HUNT）数据，我们从7221名无痴呆参与者（平均年龄76.8岁，54.1%为女性）在HUNT3（2006-2008年）收集的生活方式与健康数据中计算了风险评分。认知功能使用蒙特利尔认知评估量表（MoCA）在11年后的HUNT4 70+中评估，并在4年后对4716名参与者进行复测。采用线性混合效应模型分析连续风险评分或风险评分三分位数与认知及认知衰退的关联。使用逻辑回归模型检验风险评分与MoCA评分下降≥3分的关联。
结果：所有风险评分均与认知功能和认知衰退显著相关。与认知功能的关联范围从UKBDRS（每1标准差β=-1.61，95%置信区间：-1.72，-1.51）到CAIDE（β=-0.74；95%CI：-0.82，-0.67）；与年度认知衰退的关联从Lancet（β=-0.23；95%CI：-0.27，-0.18）到CAIDE（β=-0.04；95%CI：-0.07，-0.02）。高风险与低风险组之间的认知功能差异最大见于CogDrisk（β=-3.04；95%CI：-3.27，-2.81）和LIBRA（β=-3.04；95%CI：-3.27，-2.80），最小见于CAIDE（β=-1.65；95%CI：-1.86，-1.44）。高风险组中衰退斜率最陡见于UKBDRS-APOE（β=-0.43；95%CI：-0.52，-0.34）、Lancet（β=-0.39；95%CI：-0.48，-0.30）和LIBRA（β=-0.38；95%CI：-0.47，-0.28）。所有评分对≥3分下降的预测能力中等：AUC最高为UKBDRS（0.61；95%CI：0.60，0.63）、UKBDRS-APOE（0.61；95%CI：0.60，0.63）、CogDrisk（0.60；95%CI：0.58，0.62）和Lancet（0.60；95%CI：0.58，0.61），但均未优于仅包含年龄和教育程度的模型（0.61；95%CI：0.60，0.63）。
结论：风险评分捕捉到了认知和衰退中有意义的梯度，但相对于人口学变量提供的区分能力有限，支持其用于以预防为导向的风险分层，而非个体化预测。
关键词
痴呆风险指数；可改变风险因素；HUNT；生活方式风险；老龄化；认知衰退
1. 引言
认知衰退，包括情景记忆、处理速度和执行功能的逐渐下降，是正常衰老的一部分，并不一定表明疾病发展[1,2]。然而，显著的认知衰退与生活质量下降[3]、依赖性增加[4]、疾病、伤害、医疗利用风险增加[4]以及痴呆进展[2,5]相关，给个人、社会和经济带来沉重负担[3,6,7]。
越来越多的证据表明，与年龄相关的认知衰退的风险和严重程度可能受到多种生活方式因素的影响，包括社交、认知和体育活动、饮食、吸烟、睡眠以及心血管危险因素[8,9,10]。这些发现促使人们努力建立可改变的风险和保护因素的全面概览，以预防认知衰退和痴呆，从而推动了预防框架和多种风险指数的开发[11,12]。其中一些指数以数字工具形式提供，例如应用程序、基于网络的自我评估和经过验证的问卷，供个人、临床医生和研究人员使用。同时，个体风险因素和风险概况为全球预防策略提供了指导[10]。
最具影响力的总结潜在可改变风险因素的框架之一是2024年更新的Lancet痴呆预防、干预和护理委员会[13]。通过系统综述和荟萃分析，它确定了14个可改变的风险因素，如果完全解决，可能实现45%的痴呆病例减少[13]（补充表1）。这一框架被广泛视为当前的金标准，并已被纳入世界卫生组织关于痴呆公共卫生应对的全球行动计划[10,14,15]。然而，迄今为止，Lancet框架主要用于制定预防策略和政策指导。尽管Lancet委员会也报告了适用于个体风险评估的风险比，但尚未被操作化为个体风险预测或降低的工具，也未经过外部验证。
与此同时，几种痴呆风险评分专门为个体风险预测而开发。每种风险评分采用略微不同的方法来识别、纳入和加权与大脑健康和痴呆风险相关的风险因素[16,17,18,19,20]（补充表1）。最成熟且经过充分验证的[11,21,22,23,24]例子包括澳大利亚国立大学阿尔茨海默病风险指数（ANU-ADRI）[17]、心血管危险因素、衰老和痴呆发病率（CAIDE）评分[16]、认知健康与痴呆风险评估（CogDrisk）工具[18]、大脑健康生活方式（LIBRA）指数[19]及其更新版本LIBRA2[20]。最近新增的是英国生物银行痴呆风险评分（UKBDRS及其扩展版本UKBDRS-APOE，包含ApoE4基因分型）[25]，该评分在UK Biobank和Whitehall II研究中相对于其他痴呆风险评分在痴呆风险预测方面表现良好[25]。
最初设计用于评估痴呆风险并在个体或群体水平指导预防[26]，这些风险评分越来越多地被应用于研究，以研究与认知衰退的关联[26,27]和痴呆风险[11]；检查衰老的神经相关性[26]；支持试验参与者选择和人群分层[26]、竞争风险建模[20,26]；以及作为认知或行为结局[28,29]或预防试验中的替代终点[27,29]。然而，只有ANU-ADRI和LIBRA被直接比较了它们预测认知衰退的能力[30]。这是一个重要的局限性，因为认知衰退通常代表痴呆的最早临床表现[2,5]，即使没有转化为痴呆，也与显著的功能、社会和经济负担相关[3,4]。此外，现有风险评分均未包含所有最新的Lancet委员会风险因素，而Lancet委员会本身尚未被形式化为一个定量指数。
虽然每个框架都有其自身的优势（补充表1），但不同指数和风险因素的激增[11,12,31]使得临床医生、研究人员和政策制定者难以确定哪些（如果有的话）应优先用于风险评估或方法学用途。尽管各自经过了广泛的验证，但据我们所知，尚无比较研究在同一人群中系统评估这些评分在预测认知功能和认知衰退方面的相对表现。
为了填补这些空白，我们分析了来自HUNT研究（一个大型、具有代表性的挪威人群队列）的数据，比较了八个经常被引用的风险评分——ANU-ADRI、CAIDE、CogDrisk、LIBRA、LIBRA2、UKBDRS(-APOE)以及为本研究设计的基于Lancet委员会的风险评分——与后续认知功能和4.2年认知衰退的关系。为了检查潜在的人口学差异，我们进一步评估了预测性能是否因风险因素测量时的年龄而异。最后，我们评估了这些评分区分是否经历显著认知衰退的个体的能力。
2. 方法
2.1 研究人群
本研究使用了特伦德拉格健康研究（HUNT）的数据，这是一个在挪威进行的持续人群队列研究。自1984年以来，HUNT通过四个主要研究波次（大约每10-11年进行一次）以及多项子研究，收集了广泛的健康、生活方式和医疗信息[32]。在每一波次中，所有诺德-特伦德拉格地区的成年人均被邀请参加。与挪威统计局（SSB）和挪威患者登记处（NPR）的链接提供了关于教育程度和2007-2009年国际疾病分类（ICD）-10诊断的额外数据。所有纳入的HUNT参与者均已提供参加研究的知情同意，并同意链接至国家健康登记处。本项目经区域医学与健康研究伦理委员会（REK东南#251687）和挪威教育与研究联合服务局（原挪威研究数据中心，NSD #571736）批准。
本研究利用了HUNT研究的三个数据收集点。从第一个收集点，即2006-2008年完成的HUNT3调查，我们收集了用于建立痴呆风险组的生活方式和风险因素信息。HUNT3包含了计算痴呆风险评分所需的几乎所有变量，并且与2007年NPR诊断覆盖的开始时间一致。对于第二个收集点，即HUNT4 70+（2017-2019年），该地区所有70岁及以上的居民均被邀请接受认知、身体和社会心理评估。该收集点作为第一次认知评估。第三个收集点，即特伦德拉格老龄化研究（AiT；2021-2023年），是HUNT4 70+的4年随访，对同一队列的认知、身体和心理健康进行了重新评估[33]。重复的认知数据用于评估认知功能的变化。
在参与HUNT4 70+的9930名个体中（占该地区70岁及以上当地人口的51.2%[34]），8219人（82.8%）无痴呆（诊断方法见补充表2），7221人（72.7%）有2006-2008年的风险因素测量和2017-2019年的认知评估。其中，4716人（65.3%）也有2021-2023年认知复测的数据。
2.2 认知评估
在HUNT4 70+和AiT中，由经过培训的人员使用蒙特利尔认知评估量表（MoCA）评估认知功能，MoCA是一种标准化的简短测试电池，覆盖记忆、执行和视空间能力、注意力、语言、抽象和定向。得分范围为0到30，得分越高表示认知表现越好。MoCA首次在HUNT4 70+中实施，大约在HUNT3风险因素评估后的10.6年。第二次MoCA评估在4.2年后的AiT进行，相当于HUNT3后的14.8年[35]。
2.3 数据准备和风险评分生成
所有风险评分变量均来自HUNT3（2006-2008），当HUNT3数据缺失时，辅以较早波次（HUNT1：1984-1986；HUNT2：1995-1997）以及外部SSB（2007年）和NPR（2007-2009年）的数据，以最大限度地减少缺失。变量按照每个风险算法指定的定义、切点和加权方案进行重新编码和协调，与先前发表的方法一致[23]（见补充表1和2）。专门为本研究构建了一个基于Lancet委员会风险因素的风险评分（以下简称Lancet基础风险评分），方法是将Lancet报告识别的每个风险变量编码为不存在（=0）或存在（=1 × 风险因素权重），并使用Lancet委员会中确定的风险比进行加权；加权值求和得到总分（见表1）。这种方法紧密模仿了本研究中其他七种风险评分的开发方法[16,17,18,19,20,25]。Lancet委员会报告仅包含潜在可改变的风险因素，因此不包括年龄和性别作为风险因素。因此，将ANU-ADRI的年龄和性别权重添加到Lancet风险评分中，以便所有风险评分进行直接比较。对LIBRA风险评分也进行了同样的处理，因为LIBRA也不包括年龄、性别和教育程度等不可改变的痴呆风险因素。此外，所有分析都在排除年龄、性别和教育程度权重的情况下重复进行。
表1：HUNT研究参与者的描述性统计
变量 | 总样本 N=7221；n (%) | 有AiT数据 n=4716；n (%) | 缺失AiT数据 n=2505；n (%)
性别：女性 | 3904 (54.06%) | 2546 (53.99%) | 1358 (54.21%)
男性 | 3317 (45.94%) | 2170 (46.01%) | 1147 (45.79%)
教育年限：均值(SD) | 12.69 (2.25) |（继续上文翻译）
在完成所有风险评分的编码后，有1，939名参与者在最多5个风险评分变量上存在数据缺失，导致风险评分不完整。为了保留这些参与者，我们采用以下公式，根据观察到的贡献按比例推算出完整风险评分： (∑观察到的条目分数/∑可用条目可能的最大风险分数) × 最大风险评分。UKBDRS使用年龄和教育的线性权重[25]，因此该风险评分的理论最大值设定为100岁年龄和20年教育。
2.4 统计分析
所有分析均使用Stata 18进行。描述性统计总结了HUNT3的生活方式特征，并检查了痴呆风险评分的缺失数据。使用卡方检验和t检验评估数据完整与不完整参与者之间的差异，统计显著性设定为 p < 0.05。
我们使用线性混合效应模型进行所有主要分析，以研究认知、认知衰退与八种痴呆风险评分（ANU-ADRI、CAIDE、CogDrisk、LIBRA、LIBRA2、UKBDRS、UKBDRS-APOE和基于Lancet的风险评分）之间的关联。选择线性混合效应模型是因为：1) 它允许非平衡数据，可以将所有HUNT4 70+参与者纳入分析，无论其AiT参与状态如何；2) 可以处理HUNT4 70+与AiT之间不等的随访间隔（2.9–5.2年，均值=4.2，标准差=0.3）；3) 模拟研究表明，对于两个时间点，线性混合效应模型提供的组效应估计比替代方法更准确[36，37]。为确保不同原始尺度和离散程度的评分之间具有可比性，所有风险评分在分析前都进行了z-分数标准化（均值=0，标准差=1）。每个风险评分分别在单独的模型中进行分析，既作为连续变量（z-分数），也作为三分位数（低、中、高）。模型包括每个参与者的随机截距和随机斜率，以及时间（年）、连续风险评分/风险组及其交互作用的固定效应。使用Akaike信息准则和似然比检验评估模型拟合度，确认包含随机斜率后拟合度更佳。主要结局是HUNT4 70+的MoCA平均分，以及时间 × 风险评分或风险组的交互作用（斜率差异）。
第二个模型考虑了风险因素评估时的年龄（HUNT3时年龄低于/超过65岁）和性别的交互效应，该模型使用去除了人口学变量（年龄、性别、教育）的改良版风险评分进行。这样做既是为了避免共线性问题，也是因为某些风险评分（LIBRA、LIBRA2和基于Lancet的风险评分）本身不包含人口学变量的权重[20]。
除了连续认知衰退的混合效应模型外，我们还考察了每个风险评分作为二元认知衰退状态的预测因子。逻辑回归模型估算了标准化（z-分数）风险评分值与MoCA分数下降≥3分（约1个标准差[38]）（是/否）之间的关联。选择1个标准差的阈值是因为它可能代表真实且临床有意义的改变，而非随机变异[38]。使用受试者工作特征曲线下面积评估区分能力，并使用DeLong检验评估显著性差异。敏感性分析测试了其他下降阈值（≥2、≥4、≥6和≥9分），并排除了HUNT4 70+ MoCA评分较低（<18、<20、<22或<24）的参与者，以减少潜在的地板效应。
为了处理HUNT4 70+与AiT之间的失访问题，我们基于HUNT3的健康特征应用了逆概率加权。我们首先构建了一个逻辑回归模型，使用以下HUNT4 70+协变量预测随访参与情况：年龄、教育、心脏病、抑郁、糖尿病、高血压和中风。选择这些变量是因为它们是老年人群中痴呆和死亡率的已知预测因素[13]，并且在我们的数据中显著预测了失访。提取预测的随访参与概率，并将其作为每个参与者的预测概率的倒数来生成逆概率加权。为了减少极端权重的影响，我们将权重分布的上限1%截断在99百分位，影响了172个观测值。这种方法保留了大部分权重变异，同时提高了模型稳定性并限制了来自高影响病例的偏差。这些权重随后被应用于所有检查认知表现变化的纵向混合效应模型中。
模型敏感性在多个维度上进行了测试，包括有无逆概率加权以及仅限完整病例分析。
3. 结果
3.1 描述性统计
本研究的样本共包括7，221名HUNT4 70+参与者（54.1%为女性）。HUNT3（2007-8）风险评分评估与HUNT4 70+（2017-19）之间的平均间隔为10.6年（标准差=0.8），HUNT4 70+与AiT（2021-23）之间的平均间隔为4.2年（标准差=0.3，范围2.9-5.2）。在7，221名HUNT4 70+参与者中，4，716人（65.3%）也完成了AiT评估（表1）。在HUNT3时，平均年龄为66.3岁（标准差=5.6），49.6%低于65岁，50.4%超过65岁；在HUNT4 70+时升至76.8岁（标准差=5.4），在AiT时升至80.2岁（标准差=4.8）。未返回随访者在HUNT3时年龄显著更大（68.2岁（标准差=6.4）vs. 65.3岁（标准差=4.8））；在HUNT4 70+时（78.6（标准差=6.3）vs. 75.9（标准差=4.7），p < 0.001），并且在HUNT3时年龄≥65岁的可能性更高（61.3% vs. 44.5%）。平均教育年限为12.7年（标准差=2.3），64.9%完成了中学教育，35.0%完成了高等教育。未返回随访者接受高等教育的可能性低于返回者（26.8% vs. 39.4%）。未返回随访者的总体认知得分低于返回者（22.6（标准差=3.7）vs. 24.3（标准差=3.1），p < 0.001）。AiT的平均MoCA得分为22.97（标准差=4.1）（表1）。
3.2 风险评分预测认知衰退（连续变量）
所有八种风险评分均与HUNT4 70+时的MoCA评分以及从HUNT4 70+到AiT的MoCA评分年际变化显著相关（表2；完整模型见补充表3）。较高的风险评分始终与HUNT4 70+时较低的MoCA表现相关（范围从UKBDRS的β=−1.61, 95% CI:−1.72,−1.51 到 CAIDE的β=−0.74, 95% CI:−0.82,−0.67），每增加1个标准差的风险评分（所有 p < 0.001，表2；补充表3）。较高的风险评分也与更陡峭的MoCA年际下降相关（所有 p < 0.001）。与年际下降率关联最强的是Lancet（β=−0.23, 95% CI:−0.27,−0.18）和UKBDRS（APOE）（均为β=−0.22, 95% CI:−0.26,−0.19），其次是ANU-ADRI（β=−0.17, 95% CI:−0.21,−0.13）、LIBRA（β=−0.16, 95% CI:−0.19,−0.12）和CogDrisk（β=−0.15, 95% CI:−0.19,−0.12）。LIBRA2（β=−0.07, 95% CI:−0.09,−0.04）和CAIDE（β=−0.11, 95% CI:−0.16,−0.06）显示关联最弱。
当从风险评分中排除人口学变量时，所有与HUNT4 70+ MoCA的关联仍显著，但效应量有所减弱（见表2）。HUNT4 70+ MoCA得分的系数范围从LIBRA的β=−0.64（95% CI:−0.72,−0.57）到UKBDRS-APOE的β=−0.25（95% CI:−0.33,−0.17）（表2；补充表3）。除ANU-ADRI外，所有风险评分仍与年际下降斜率显著相关，效应量范围从UKBDRS-APOE的β=−0.07（95% CI:−0.09,−0.05）到ANU-ADRI的β=−0.02（95% CI:−0.05, 0.00）（表2；补充表3）。使用不同（年龄、性别、教育、财富）或无逆概率加权，以及仅限完整病例的敏感性分析表明，结果除了模型拟合度略有变化和效应量轻微减弱外，没有实质性差异（补充表4和5）。
3.3 按风险组预测认知衰退
HUNT3期间测量的所有八种痴呆风险评分均显著预测了HUNT4 70+时的MoCA评分差异以及直至AiT的整体MoCA评分的年际变化（表3；完整模型见补充表5）。较高的风险类别始终显示出HUNT4 70+期间较低的MoCA表现以及比较低风险参与者更陡峭的认知衰退率（图1a）。中等风险组的HUNT4 70+表现也显著不同于低风险组（范围从CogDrisk的β=−1.31 (95% CI:−1.47, −1.16) 到 Lancet的β=−0.83 (95% CI:−0.98, −0.67)；所有 p < 0.001，见表3；补充表5），支持风险负担与认知表现之间的梯度关联（见图1a）。
CogDrisk和LIBRA在高风险组与低风险组之间的HUNT4 70+ MoCA评分差异最大（分别为β=−3.04, 95% CI:−3.27,−2.81 和 β=−3.04, 95% CI:−3.27,−2.80），紧随其后的是UKBDRS（β=−3.02, 95% CI:−3.25,−2.79）、UKBDRS-APOE（β=−3.00, 95% CI:−3.24,−2.77）、ANU-ADRI（β=−2.94, 95% CI:−3.19,−2.68）和Lancet（β=−2.61, 95% CI:−2.85,−2.37）。LIBRA2（β=−1.86, 95% CI:−2.08 到 −1.65）和CAIDE（β=−1.65, 95% CI:−1.86 到 −1.44）产生的高风险组HUNT4 70+ MoCA评分差异较小（表3；图1a）。
所有高风险组的差异以及风险组 × 时间的交互作用均具有统计学显著性（p < 0.001）。UKBDRS-APOE（β=−0.43, 95% CI:−0.52 到 −0.34）、UKBDRS（β=−0.40, 95% CI:−0.49 到 −0.31）、基于Lancet的风险评分（β=−0.39, 95% CI:−0.48 到 −0.30）、LIBRA（β=−0.38, 95% CI:−0.47 到 −0.28）、CogDrisk（β=−0.35, 95% CI:−0.44 到 −0.26）和ANU-ADRI（β=−0.32, 95% CI:−0.43 到 −0.22）与高风险组中最陡峭的年际下降率相关，其次是LIBRA2（β=−0.15, 95% CI:−0.22 到 −0.08），其中CAIDE显示最小的斜率差异（β=−0.07, 95% CI:−0.13 到 0.00）（表3，图1a）。中等风险 × 时间交互作用对于所有风险评分也显著，但斜率比高风险更平缓，范围从UKBDRS（APOE）的β=−0.16 (95% CI:−0.20,−0.11) 到 LIBRA2的β=−0.06 (95% CI:−0.11, 0.01)（补充表5；图1a）。
从风险评分中排除人口学变量后，效应量有所减弱。HUNT4 70+时的高低风险组差异对所有评分仍然显著（表3），范围从LIBRA和LIBRA2的β=−1.36 和 −1.35 (95% CI:−1.54,−1.16) 到 UKBDRS-APOE的β=−0.49 (95% CI:−0.67,−0.30)。除CAIDE外，所有风险评分的中低风险组差异仍然显著（见补充表5）。中等风险时，仅在UKBDRS（β=−0.09, 95% CI:−0.15,−0.03）、CAIDE（β=−0.08, 95% CI:−0.13,−0.02）、CogDrisk（β=−0.07, 95% CI:−0.12,−0.02）和UKBDRS-APOE（β=−0.07, 95% CI:−0.12,−0.02）中观察到与年际下降斜率的显著关联（补充表5）。在高风险时，仅在UKBDRS-APOE（β=−0.15, 95% CI:−0.20,−0.10）、Lancet（β=−0.10, 95% CI:−0.15,−0.04）、CogDrisk（β=−0.10, 95% CI:−0.16,−0.04）、UKBDRS（β=−0.08, 95% CI:−0.13,−0.03）和CAIDE（β=−0.06, 95% CI:−0.12）中发现了与年际下降斜率的显著关联。使用不同或无逆概率加权以及仅限完整病例的敏感性分析表明，结果除了模型拟合度略有变化和效应量轻微减弱外，没有实质性差异（补充表6和7）。
3.4 按年龄和性别预测认知衰退的风险评分
对于几种风险评分，观察到当前连续痴呆风险评分与HUNT4 70+认知之间的关联存在显著的年龄相关差异（补充表8；图1b）。对于老年人（HUNT3时年龄≥65岁），与HUNT4 70+认知得分的最强负相关见于LIBRA（β=−0.31, 95% CI:−0.52,−0.10, p < 0.01）和UKBDRS（β=−0.29, 95% CI:−0.53,−0.06, p < 0.05），其次是LIBRA2（β=−0.25, 95% CI:−0.47,−0.03, p < 0.05）和ANU-ADRI（β=−0.25, 95% CI:−0.46,−0.03, p < 0.05）。对于UKBDRS和LIBRA2，65岁以上的男性在HUNT4 70+时显示出显著更高的MoCA得分（分别为β=0.35, 95% CI:0.01,0.69 和 β=0.32, 95% CI:−0.02,0.62；补充表8）。仅在老年男性中观察到认知衰退的年龄和性别相关差异，他们使用UKBDRS（β=−0.15, 95 %CI:−0.25,−0.05, p < 0.01）、ANU-ADRI（β=−0.15, 95% CI:−0.25,−0.05, p < 0.01）、LIBRA2（β=−0.13, 95% CI:−0.23,−0.03, p < 0.01）和Lancet（β=−0.13, 95% CI:−0.22,−0.03, p < 0.05）风险评分时表现出更陡峭的下降。对于任何风险评分，均未观察到HUNT4 70+认知或认知衰退的其他显著年龄或性别相关差异。然而，对预测轨迹的视觉检查提示，在统计支持之外还存在一些组别分离（图1b）。使用不同或无逆概率加权以及仅限完整病例的敏感性分析表明，结果除了模型拟合度略有变化和效应量轻微减弱外，没有实质性差异（补充表9和10）。
3.5 作为二元结局预测认知衰退
所有八种痴呆风险评分均与认知所有八种痴呆风险评分均与认知衰退显著相关，认知衰退定义为在HUNT4 70+和AiT之间认知评分下降≥3分（1个标准差）（表4）。然而，整体区分能力一般。UKBDRS（β=0.69, 95% CI:0.59,0.80; AUC=0.61）、UKBDRS-APOE（β=0.68, 95% CI:0.58,0.78; AUC=0.61）、CogDrisk（β=0.58, 95% CI:0.49,0.67; AUC=0.60）和Lancet（β=0.66, 95% CI:0.54,0.77; AUC=0.60）表现最强，其次是ANU-ADRI（β=0.60, 95% CI:0.50,0.70; AUC=0.59）、LIBRA（β=0.57, 95% CI:0.47–0.67; AUC=0.59）、LIBRA2（β=0.29, 95% CI:0.21–0.36; AUC=0.56）和CAIDE（β=0.19, 95% CI:0.13–0.25; AUC=0.55）。值得注意的是，没有任何风险评分优于仅包含人口学变量（年龄、教育；AUC=0.61）的模型，其中CAIDE、LIBRA、LIBRA2和ANU-ADRI的表现显著更差（DeLong检验 p < 0.05）。
排除人口学变量后，所有风险评分的预测性能进一步下降（AUC范围：0.52–0.54）。CogDrisk（β=0.18, 95% CI:0.11–0.24; AUC=0.54）仍然最强，其次是UKBDRS-APOE（β=0.15, 95% CI:0.08–0.22; AUC=0.54）、UKBDRS（β=0.16, 95% CI:0.09–0.23; AUC=0.53）、Lancet（β=0.16, 95% CI:0.09–0.23; AUC=0.53）、LIBRA（β=0.14, 95% CI:0.08–0.21; AUC=0.53）、LIBRA2（β=0.15, 95% CI:0.08–0.22; AUC=0.53）、CAIDE（β=0.09, 95% CI:0.03–0.16; AUC=0.53）和ANU-ADRI（β=0.11, 95% CI:0.04–0.17; AUC=0.52）。在所有情况下，不含人口学变量的风险评分均显著差于仅含人口学变量的模型（所有DeLong检验 p < 0.001，表4）。
敏感性分析排除了HUNT4 70+认知得分较低（<18、<20、<22或<24）的参与者，以考虑潜在的地板效应，但并未改善各风险评分的区分能力。将认知变化的定义更改为MoCA变化2分或4分，结果亦是如此。使用≥2个标准差和≥3个标准差（即≥6分（补充表11）和≥9分（补充表12）的认知变化作为结局的额外分析显示，风险评分的排序相似，AUC增加了约0.02–0.1个点。
4. 讨论
据我们所知，本研究是首次在同一样本中调查认知、认知衰退与八种广泛使用的痴呆风险评分（ANU-ADRI、CAIDE、CogDrisk、LIBRA、LIBRA2、UKBDRS、UKBDRS-APOE和基于Lancet的评分）之间的关联。在所有风险评分中，较高风险始终与HUNT4 70+时较低的MoCA得分以及随后的更快衰退相关。在HUNT4 70+时，无论是以连续评分还是分组比较的方式建模，CogDrisk和LIBRA在认知功能上的分离最大，其次是LIBRA2、ANU-ADRI、UKBDRS和基于Lancet的评分。CAIDE和UKBDRS-APOE在HUNT4时的差异较小。关于衰退，UKBDRS-APOE和UKBDRS显示出最陡峭的高风险组年际下降，其次是基于Lancet的风险评分、LIBRA、CogDrisk和ANU-ADRI；LIBRA2和CAIDE显示出较小的斜率分离。当以连续方式建模时，CogDrisk和LIBRA与认知功能和衰退的关联最强，其次是LIBRA2和ANU-ADRI，而UKBDRS、UKBDRS-APOE、Lancet和CAIDE显示的效应量较小。去除年龄、性别和教育显著降低了所有风险评分的影响，并使模型拟合度变差。除CAIDE外，所有风险评分在风险评分与HUNT4时认知的关联上都表现出年龄相关差异。仅在老年男性中观察到认知衰退的显著年龄和性别相关差异，他们使用UKBDRS、ANU-ADRI、LIBRA2和基于Lancet的风险评分时表现出更陡峭的衰退。对于其他风险评分，未观察到认知或认知衰退的其他显著年龄或性别相关差异。
比较各风险评分在分类MoCA评估的二元≥3分（1个标准差）认知衰退方面的能力，结果显示区分能力一般。UKBDRS和UKBDRS-APOE表现最佳，紧随其后的是基于Lancet的风险评分和CogDrisk；ANU-ADRI和LIBRA略低，而LIBRA2和CAIDE的区分能力最弱。然而，没有风险评分优于仅包含年龄和教育的模型。此外，从风险评分中去除年龄和教育后，其区分能力降至仅略微优于随机水平（AUC=0.52–0.54），突显了这些人口学特征在风险预测中的关键作用。这些发现与近期一项比较ANU-ADRI、CogDrisk、CAIDE和LIBRA预测轻度认知障碍能力的研究的结果高度一致[39]。在该研究中，不含人口学变量的风险评分的AUC也仅略优于随机水平[39]。此外，这些结果与先前在同一HUNT队列人群中的发现相呼应，即没有任何风险评分在痴呆风险预测中明显优于简单的人口学模型（年龄+教育），尽管总体区分能力更好（AUC 0.54–0.78）[23]。当衰退定义为HUNT4 70+与AiT之间MoCA变化≥6分（约2个标准差）时，AUC得分提高了约0.03点；当衰退定义为≥9分（约3个标准差）时，AUC升至0.7以上。然而，在社区队列中，4年内MoCA下降6分并不常见（本队列中约10%），并且更符合严重病理学，因此这些阈值不太适合常规监测[35,38]。
鉴于八种风险评分最初是为评估个体或群体水平的痴呆风险而开发的，因此用于测量认知衰退的效应量较低并不令人惊讶。痴呆终点更稳定且依赖于多点证据[34]，而MoCA的有界量表以及潜在的练习效应和地板/天花板效应可能会压缩方差、降低可分离性并增加结局错误分类。与依赖其他临床标志物的痴呆诊断相比，认知衰退可能被更高的认知储备所掩盖。认知储备通常与更高的教育程度相关[40]，这使得教育程度在测量认知衰退而非痴呆时，在这些风险评分中变得更加重要。本研究支持这一点，因为教育程度的系数是年龄的四倍，而在同一队列中评估痴呆风险时，教育程度的系数是年龄的一半[23]。CAIDE和LIBRA2是表现最弱的评分之一，而UKBDRS是表现最强的评分之一，但在去除年龄和教育后，其效应量与其他风险评分无显著差异，这进一步凸显了年龄和教育的重要性，以及应关注这些风险因素的纳入以及如何纳入。众所周知，CAIDE在老年人群体中区分能力较差，因为它给所有53岁以上的人分配相同的权重，从而失去了与年龄相关的细微差别[22,23,41]。另一方面，UKBDRS根据年龄和受教育年限赋予连续权重，从而实现了更高的效应量和更好的风险组分离。相比之下，包含年龄和教育的基于Lancet的风险评分产生了更温和的对比，但整体模型拟合度最佳，这强调了其作为一个有效的、面向人群的综合指标的优点，而不是一个旨在最大化个体水平分离的风险评分。这反映了基于Lancet的评分是从一个人群层面框架操作化而来的，尚未作为个体层面风险指数进行外部验证。
不同的认知和衰退测量方法，以及AUC值的比较，揭示了各种风险评分的优点和缺点。这强调应谨慎选择评分，因为不同的用户面临不同的优化问题。对于风险预测、逆概率加权或其他需要连续风险评分的任务，CogDrisk或LIBRA可能是最强的竞争者。对于试验选择或个体风险沟通，能够产生更大高低风险对比和略高区分能力的工具，如CogDrisk、ANU-ADRI、UKBDRS或Lancet，可能更合适。同时，寻求理解和降低自身可改变风险的个体，可能受益于覆盖广泛生活方式和健康因素的风险评分，如CogDrisk、ANU-ADRI或LIBRA(2)。研究人员和政策制定者可能会青睐UKBDRS，因为它与基于登记册的数据高度吻合（本研究中该风险评分的缺失率仅为2.6%，而其他评分的平均缺失率为27%）。最终，我们的研究结果强化了这样一种观点：这些工具最有价值的地方在于作为可改变风险的结构化概况，支持定制化建议和行为/政策改变，而不是作为认知衰退风险建模的统计工具。同样重要的是要注意，这些风险评分的开发目的是用于痴呆风险预测，虽然认知衰退是痴呆的重要前兆，但这些风险评分与认知衰退的关联较低并不令人惊讶[39]。
4.1 优势与局限性
据我们所知，这是首次在同一队列中对七种常用痴呆风险评分和一个专门制定的基于Lancet的风险评分进行统一比较。这也是首次研究比较所有八种痴呆风险评分在生活方式评估后10.6年预测认知以及在4.2年后预测认知衰退的能力。本研究长达15年的时间跨度也使其成为该领域随访时间最长的研究之一[11]。此外，本研究包含了HUNT4 70+首次认知评估中的7221名参与者和4年后AiT随访中的4716名参与者，分别代表了该地区70岁以上人口的近40%和近四分之一[34]。鉴于如此大的样本量和结局变量（MoCA分数）的连续性，本研究有足够的统计效力来比较八种风险评分在多种条件下的表现，即使效应量很小[42]。本研究受益于HUNT研究的许多整体优势（详见[23,32]），包括但不限于，能够将参与者与其他国家登记册进行交叉链接，从而实现近乎完整的风险评分生成，即使对于使用财务和家庭风险因素的UKBDRS也是如此。
尽管如此，本研究仍面临一些局限性。正如老龄化队列中常见的那样[32]，本研究存在显著的失访：只有65.3%的HUNT4 70+样本返回进行随访。探索性分析表明，未返回者健康状况较差，基线认知得分较低，并且在最高风险组中占比过高（这种模式在先前的研究中已有更详细的描述[23,33]）。这种选择性失访很可能削弱了观察到的组间差异，尤其是在高风险参与者中。我们应用了逆概率加权并进行了多项敏感性分析以减轻这种偏倚，但不能完全排除残余效应。
此外，我们的研究仅包含两个时间点的认知测量，有人认为这不足以进行充分的纵向变化建模[36]。为了抵消这一点，我们使用混合效应模型来估计认知表现的组水平变化。模拟证据表明，虽然两点模型无法可靠地捕捉个体变化差异，但它们可以以合理的精度恢复平均固定效应[37]。尽管如此，有限的重复测量次数可能部分解释了为什么我们的研究发现在年龄和性别的斜率交互作用项上统计支持较少，尽管先前的工作报告了性别和年龄组对风险评分表现有减弱效应[23]。
为了扩展这一局限性，使用整体MoCA变化可能会因地板和天花板效应、均值回归、分数可能变化范围相对较小以及领域特异性敏感性（例如，执行功能、注意力、记忆）而掩盖真实效应；以及可能掩盖真实变化的练习效应。未来的研究应评估其他更敏感、更具领域特异性的认知测量。一些风险评分组件需要使用替代变量（例如，针对认知活动的HUNT特定替代指标（见补充表2）），或遗漏某些项目（例如，杀虫剂暴露、慢性肾病、视力丧失），这引入了错误分类的可能性。此外，基于Lancet的评分尚未经过外部验证。综合这些局限性表明，真实效应可能被低估，在考虑临床应用之前应谨慎解读。
4.2 结论
本研究中，所有八种痴呆风险评分均在初次风险评估后10.6年和14.8年捕捉到了认知水平和衰退中有意义的梯度。然而，没有一个评分实现了对短期衰退的强大个体水平区分，也没有一个评分优于仅包含年龄和教育的简单模型。风险评分的优化选择取决于目的，UKBDRS、ANU-ADRI和LIBRA与HUNT4 70+时的认知关联最强，而UKBDRS和基于Lancet的风险评分与HUNT4 70+和AiT之间4年衰退的关联最强。然而，差异很小，效应量也不大。总体而言，我们的研究结果表明，本研究所研究的风险评分非常适合描述个体的风险概况，以指导预防或一般风险分类，但作为风险预测或定量评估的统计工具，其效用有限。
资助
本项目由挪威研究委员会（303419）资助。
基因分型由美国国立卫生研究院、密歇根大学、挪威研究委员会、中部挪威地区卫生局以及挪威科技大学医学与健康科学学院资助。基因型质量控制和推算由K.G. Jebsen遗传流行病学中心、公共卫生与护理系、挪威科技大学医学与健康科学学院进行。GCF由挪威科技大学医学与健康科学学院和中部挪威地区卫生局资助。
数据共享
本研究使用的数据归HUNT研究中心、挪威统计局、挪威患者登记处和挪威死因登记处所有。访问数据需要获得区域伦理委员会和数据所有者的批准。作者不允许与第三方共享数据，但可以联系解答问题。
关于写作过程中使用生成式人工智能和人工智能辅助技术的声明
在准备本作品期间，作者使用了ChatGPT（OpenAI）和Microsoft Copilot来提供关于清晰度和语言的批判性反馈。没有直接插入人工智能生成的内容，作者对出版物的内容承担全部责任。
CRediT 作者贡献声明
约瑟芬·斯塔布斯：撰写 – 审阅与编辑，撰写 – 原稿，验证，项目管理，方法学，正式分析，数据整理，概念构思。盖尔·塞尔巴克：撰写 – 审阅与编辑，监督，资源，项目管理，方法学，获取资助。比约恩·海涅·斯特兰德：撰写 – 审阅与编辑，方法学，获取资助。吉尔·利文斯顿：撰写 – 审阅与编辑，监督，方法学，获取资助，概念构思。卡林·J·安斯蒂：撰写 – 审阅与编辑，方法学，获取资助，概念构思。凯·德克斯：撰写 – 审阅与编辑，方法学，概念构思。米卡·基维马基：撰写 – 审阅与编辑，方法学，获取资助，概念构思。斯泰纳尔·克罗斯塔德：撰写 – 审阅与编辑，获取资助，数据整理，概念构思。菲奥娜·E·马修斯：撰写 – 审阅与编辑，方法学，概念构思。埃伦·梅尔比·朗巴勒：撰写 – 审阅与编辑，监督，资源，方法学，正式分析。
利益冲突声明
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致谢
特伦德拉格健康研究（HUNT）是HUNT研究中心（挪威科技大学医学与健康科学学院）、特伦德拉格郡议会、中部挪威地区卫生局和挪威公共卫生研究所之间的合作项目。HUNT研究的遗传研究是K.G. Jebsen遗传流行病学中心与密歇根大学医学院和密歇根大学公共卫生学院的研究人员之间的合作项目。K.G. Jebsen遗传流行病学中心由Stiftelsen Kristian Gerhard Jebsen、挪威科技大学医学与健康科学学院资助。SNP基因分型由挪威科技大学基因组学核心设施进行。
附录. 补充材料
（附文件链接）
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