摘要
背景 C反应蛋白(CRP)常用于评估全身炎症，但其在急性心肌炎中的预后价值仍不确定。现有证据受到人群异质性、CRP阈值差异和结局定义不同的限制。因此，我们旨在评估入院时测量的CRP水平是否与急性心肌炎住院成年患者的90天临床结局相关。
方法 利用TriNetX研究网络，我们确定了2005年至2025年间因急性心肌炎住院的3615名成年患者。根据基线CRP<10 mg/L（n=1001）与≥10 mg/L（n=2614）对患者进行分层。使用年龄、性别和种族进行倾向评分匹配(1:1)。主要结局是90天内全因死亡和心动过速性心律失常（心房颤动、室性心动过速、心室颤动或尖端扭转型室速）的复合终点。次要结局包括各个单独成分。
结果 在未匹配队列中，CRP<10 mg/L的患者主要复合结局的90天发生率数值上高于CRP≥10 mg/L的患者（16.4% vs 14.0%；log-rank p=0.087；HR 1.17，95% CI 0.98至1.41），这主要由心动过速性心律失常发生率略高所致（14.1% vs 11.7%；log-rank p=0.059；HR 1.21，95% CI 0.99至1.48），而全因死亡率在两组间相似。倾向评分匹配后，CRP<10 mg/L组和CRP≥10 mg/L组的主要复合结局90天发生率几乎相同（16.4% vs 16.9%；log-rank p=0.735；HR 0.96，95% CI 0.78至1.19）。各单独终点（心动过速性心律失常和全因死亡）也相似，无统计学显著差异。
结论 在这项大型数据集分析中，急性心肌炎患者基线CRP升高很常见，但与90天不良结局没有一致的相关性。在这种情况下，入院时单次CRP测量似乎对风险分层的价值有限。
已知的相关研究
C反应蛋白是一种广泛使用的全身炎症标志物，在急性心肌炎中通常升高，但其在就诊时预测短期结局的价值仍不确定。
本研究的新发现
在3615名因急性心肌炎住院的成年患者队列中，使用10 mg/L阈值的就诊C反应蛋白水平与倾向评分匹配后的90天死亡或心动过速性心律失常无关。
本研究对研究、实践或政策的潜在影响
C反应蛋白在就诊时不应单独用于急性心肌炎的风险分层，而应结合整体临床表现进行解读。
引言
心肌炎是一种心肌的炎症性疾病，可由多种感染性和非感染性原因引起。其临床表现从轻度、自限性病例到伴有快速血流动力学崩溃和高死亡率的暴发性心肌炎不等。大多数无并发症的病例可自发缓解，而伴有严重心室功能障碍、电不稳定性或心源性休克的复杂表现通常需要高级治疗，包括作为恢复或移植桥梁的机械循环支持。死亡率取决于表现、病因和人群特征；登记数据显示，住院死亡或心脏移植率约为3%，仅发生在复杂疾病患者中。在活检证实的病例中，暴发性心肌炎的早期不良结局发生率为28%，而非暴发性心肌炎约为2%。因此，识别有不良结局风险增加的患者仍然具有挑战性。目前尚无可用于早期区分非暴发性心肌炎中将恶化患者与病程无并发症患者之间的可靠预后生物标志物。
C反应蛋白(CRP)是一种急性期蛋白和全身炎症的生物标志物，已与不同的心血管疾病相关联，并据报道在高达80%的急性心肌炎中升高。由于炎症是心肌炎发病机制和临床进展的核心，CRP已被提议作为早期风险分层的生物学上合理的标志物。然而，现有证据仍不一致。Schwuchow-Thonke等人观察到，较高的CRP、肌钙蛋白I和全球纵向应变受损与非缺血性心力衰竭中的心肌炎症相关。同样，在31名淋巴细胞性心肌炎患者中，入院CRP与纽约心脏协会(NYHA)功能分级相关，提示可能具有预后价值。相比之下，Baritussio等人使用机器学习方法在409名活检证实或临床疑似心肌炎的大型队列中报告，较高的CRP并不能可靠地识别就诊时临床特征较差的患者。值得注意的是，较高的CRP水平见于男性临床疑似心肌炎患者和肌钙蛋白I值较高的患者。相比之下，活检证实心肌炎、心律失常表现、就诊时NYHA分级更高级别以及抗心自身抗体阳性可能性更高的患者中CRP水平较低。
鉴于这些相互矛盾的发现，越来越多的关注转向高敏CRP(hsCRP)，这是一种全身炎症的精确标志物，也是多种疾病中经过验证的心血管风险预测因子。从急性期反应典型的显著升高到hsCRP检测可发现的低级别炎症，炎症活动在整个谱系中是否在急性心肌炎中具有预后相关性仍不清楚。为解决这一差距，我们试图确定炎症标志物如CRP是否能识别出有急性心肌炎且随后恶化的风险增加的患者。具体而言，我们评估了就诊时测量的系统性炎症的更高水平和更轻微的低级别升高是否与多个美国中心的短期不良结局相关。
方法
我们使用了TriNetX研究网络，该网络提供来自不同国际疾病分类(ICD)编码系统的电子医疗记录的纵向、实时、去标识化数据。本研究中使用的所有数据和材料均可通过TriNetX数据库平台公开获取，作者没有直接访问个体级别的原始数据。这项回顾性研究豁免了机构审查委员会监督和知情同意要求。TriNetX网络于2025年11月19日进行了搜索，覆盖70个美国医疗保健组织。我们纳入了2005年至2025年间因急性心肌炎(ICD-10修订版临床修改(ICD-10-CM)代码I40)住院的成人(≥18岁)。为限制混杂因素，排除了脓毒症或脓毒性休克的诊断。患者在索引心肌炎诊断期间的索引住院期间必须至少有一次在3天内获得的CRP测量值；对于每个个体，使用就诊时获得的第一个CRP值来捕捉早期系统性炎症活动。然后根据预先规定的CRP阈值10 mg/L将患者分为两组，这是一个广泛使用的临界值，表明急性环境中具有临床意义的炎症，如当前指南中所引用。在敏感性分析中，我们还应用了3 mg/L的较低阈值，以检查与不良结局相关的是否是与低级别炎症一致的较轻微升高。
主要结局是90天内全因死亡和心动过速性心律失常的复合终点。心动过速性心律失常定义为心房颤动、室性心动过速、心室颤动或尖端扭转型室速。次要结局包括主要结局的90天单独成分(全因死亡和心动过速性心律失常)分别分析。探索性分析使用10 mg/L CRP阈值评估了1年(1-365天)随访中的相同终点。对于每位患者，分析的起点(索引日期)对应于诊断急性心肌炎的首次住院。数据分析使用TriNetX分析平台进行。连续变量表示为均值±标准差，并使用独立样本t检验进行比较，而分类变量报告为计数和百分比，并使用χ²检验进行比较。根据索引事件时的年龄、性别和种族进行1:1倾向评分匹配(PSM)。选择这些变量是因为它们是炎症谱和临床结局的决定因素，匹配这些变量可减少基线人口学混杂，同时保持组间可比性。通过逻辑回归生成倾向评分，并使用贪婪最近邻算法进行1:1匹配，调用范围设定为合并标准差的0.1，并包括随机化步骤以最小化选择偏差。使用标准化均值差异(SMD)评估匹配前后的基线平衡，SMD值低于0.1表示充分平衡。进行了未匹配和PSM分析。累积发生率曲线来自Kaplan-Meier生存曲线，并使用log-rank(Mantel-Cox)检验进行比较。使用Cox比例风险回归分析估计HR和95% CI。对于每个结局，在预先规定的1-90天随访窗口内进行事件时间分析。
结果
我们确定了3615名符合所有纳入标准的因急性心肌炎住院的成年患者。其中，1001名(28%)在就诊时CRP值<10 mg/L，2614名(72%)在就诊时CRP值≥10 mg/L。
在PSM前，CRP<10 mg/L的患者略年长(42(17) vs 39(18)岁；p<0.001)，女性比例更高(37% vs 27%；p<0.001)，与CRP≥10 mg/L的患者相比，种族分布无差异。基线肌钙蛋白水平和左心室射血分数在两组间也相似。完整的基线特征见表1。
1:1 PSM后，每组纳入997名患者，所有匹配变量均达到良好平衡(SMD<0.1)。两组间年龄几乎相同(42±17 vs 42±18岁；p=0.864；SMD=0.008)，性别分布(女性37% vs 37%；p=0.926；SMD=0.004)和种族(白人62% vs 62%，p=0.963，SMD=0.002；黑人/非裔美国人16% vs 17%，p=0.952，SMD=0.003)也几乎相同。完整的匹配特征见表1。
在未匹配队列中，CRP<10 mg/L和CRP≥10 mg/L的患者在90天内复合结局的风险相当(1001名患者中的164名(16.4%) vs 2614名患者中的365名(14.0%)；log-rank p=0.087；HR 1.17，95% CI 0.98至1.41)。
关于单独结局，CRP<10 mg/L组的心动过速性心律失常发生率略高，尽管这种差异未达到统计学显著性(1001名患者中的141名(14.1%) vs 2614名患者中的305名(11.7%)；log-rank p=0.059；HR 1.21，95% CI 0.99至1.48)。全因死亡率在两组间保持相当(1001名患者中的29名(2.9%) vs 2614名患者中的87名(3.3%)；p=0.488；HR 0.86，95% CI 0.57至1.31)。
PSM后，在90天时，CRP<10 mg/L组和CRP≥10 mg/L组的全因死亡和心动过速性心律失常复合结局分别发生在997名患者中的164名(16.4%)和997名患者中的168名(16.9%)中(log-rank p=0.735；HR 0.96，95% CI 0.78至1.19)，表明组间无显著差异。单独结局显示出类似的稳定性。全因死亡率发生在997名CRP<10 mg/L患者中的29名(2.9%)和997名CRP≥10 mg/L患者中的36名(3.6%)中(log-rank p=0.369；HR 0.80，95% CI 0.49至1.30)。心动过速性心律失常的发生率在两组间相似，无统计学显著差异(997名患者中的141名(14.1%) vs 997名患者中的139名(13.9%)；log-rank p=0.970；HR 1.00，95% CI 0.79至1.27)。
在使用10 mg/L阈值的未匹配队列的探索性1年分析中，CRP<10 mg/L的患者与CRP≥10 mg/L的患者相比，主要复合结局的1年风险相似(17.2% vs 15.3%；log-rank p=0.277；HR 1.10，95% CI 0.92至1.32)。心动过速性心律失常(14.5% vs 12.5%；log-rank p=0.165；HR 1.15，95% CI 0.94至1.40)和全因死亡率(3.8% vs 4.0%；log-rank p=0.644；HR 0.92，95% CI 0.63至1.33)的发生率在两组间也相似，无统计学显著差异。
有趣的是，在PSM队列(997 vs 997名患者)的探索性1年分析中，CRP<10 mg/L组的主要复合结局(全因死亡和心动过速性心律失常)发生频率低于CRP≥10 mg/L组(17.3% vs 20.5%；log-rank p=0.059；HR 0.82，95% CI 0.67至1.01)，尽管这种差异未达到统计学显著性。心动过速性心律失常显示出类似的模式(14.5% vs 16.9%；log-rank p=0.138；HR 0.85，95% CI 0.68至1.06)，而全因死亡率仍然较低且相当(3.9% vs 5.0%；log-rank p=0.269；HR 0.79，95% CI 0.51至1.21)。
在使用较低CRP阈值3 mg/L的敏感性分析中，457名患者(12.6%)的CRP<3 mg/L，而3158名(87.4%)的CRP≥3 mg/L。在这个未匹配队列中，死亡和心动过速性心律失常的复合结局在两组中几乎以相同频率发生(457名患者中的67名(14.7%) vs 3158名患者中的464名(14.7%)；log-rank p=0.947；HR 0.99，95% CI 0.77至1.28)。单独的心动过速性心律失常发生率也相似(457名患者中的56名(12.3%) vs 3158名患者中的393名(12.4%)；log-rank p=0.893；HR 0.98，95% CI 0.74至1.30)。根据3 mg/L阈值，全因死亡率也无显著差异(457名患者中的12名(2.6%) vs 3158名患者中的103名(3.3%)；log-rank p=0.470；HR 0.80，95% CI 0.44至1.46)。
PSM后(457 vs 457名患者)，在平衡队列中重新评估结局。在90天时，CRP<3 mg/L组和CRP≥3 mg/L组的全因死亡和心动过速性心律失常复合结局分别发生在457名患者中的67名(14.7%)和457名患者中的60名(13.1%)中(log-rank p=0.513；HR 1.12，95% CI 0.79至1.59)，表明组间无显著差异。单独终点显示出类似的模式。心动过速性心律失常发生在457名CRP<3 mg/L患者中的56名(12.3%)和457名CRP≥3 mg/L患者中的49名(10.7%)中(log-rank p=0.468；HR 1.15，95% CI 0.78至1.69)。全因死亡率在两组间也保持较低且相当(457名患者中的12名(2.6%) vs 457名患者中的14名(3.1%)；log-rank p=0.709；HR 0.86，95% CI 0.40至1.87)。
讨论
在这项包含3500多名因急性心肌炎住院的成年患者的多中心真实世界队列中，我们发现就诊时测量的CRP与90天死亡或心动过速性心律失常风险没有一致的相关性。在使用传统阈值10 mg/L的未匹配队列中，CRP<10 mg/L的患者复合结局和心动过速性心律失常的发生率数值上更高，但这些差异处于统计学显著性的边界。PSM后，CRP类别的90天复合结局及其单独成分的发生率几乎相同。使用相同10 mg/L阈值的探索性1年分析显示出类似的不一致模式。在PSM队列中，CRP≥10 mg/L的患者复合结局发生率意外地有边界性趋势更高，尽管这种差异未达到统计学显著性。使用3 mg/L较低阈值的敏感性分析在未匹配或匹配队列中也未揭示基线CRP与短期结局之间的任何一致关联。总体而言，这些结果为围绕CRP在急性心肌炎中预后价值的长期不确定性增加了重要信息。
在不同研究中建立CRP水平与临床结局之间一致关联的困难可能源于几个因素，包括患者异质性大、CRP测量时机和敏感性差异以及结局定义的差异。从病理生理学角度看，这些发现是合理的。CRP是系统性炎症的下游标志物，主要由白细胞介素6(IL-6)和IL-1活性驱动，因此可能无法完全反映心肌炎中涉及的免疫机制多样性。该疾病涵盖广泛的炎症内型谱系，包括病毒性、自身免疫性、淋巴细胞性和嗜酸性形式，每种形式都由不同的免疫途径驱动，不会均匀地转化为循环CRP的成比例升高。此外，炎症与CRP之间的关系可能受到与经典IL-6和IL-1驱动反应不同的细胞因子途径的调节。值得注意的是，高水平的I型干扰素已知会抑制肝脏中IL-6诱导的CRP产生。这种现象在系统性红斑狼疮等自身免疫疾病中已有详细描述，导致尽管存在实质性潜在炎症，但CRP反应"减弱"或矛盾性降低。
这种生物异质性，加上CRP与潜在炎症过程之间不完美的相关性，也有助于解释心肌炎中长期以来缺乏坚实证据以及缺乏评估免疫抑制治疗的大型随机试验的原因。与炎症更均匀且与传统生物标志物密切相关的心包炎不同，心肌炎包含多种免疫驱动的表型，这些表型与系统性炎症标志物并不一致对应，使得患者选择、风险分层和试验设计更具挑战性。
展望未来，这些发现强调了需要更精细的炎症标志物来改善急性心肌炎的风险分层。虽然hsCRP可能在检测低级别炎症活性方面提供更高的敏感性，但其在此背景下的预后价值仍不确定，需要专门研究。同时，免疫激活的复合或细胞标志物，如中性粒细胞与淋巴细胞比率，可能提供对CRP单独无法充分捕获的炎症内型的额外见解。未来的前瞻性研究应评估将CRP与肌钙蛋白、N末端B型利钠肽前体和其他免疫激活标志物结合在结构化多生物标志物面板中的附加价值。
局限性
本研究有几个必须承认的局限性。首先，其回顾性设计引入了选择偏倚、误分类和临床信息捕获不完整的可能性。急性心肌炎的识别依赖于ICD-10-CM代码，缺乏心内膜心肌活检或心脏磁共振等高级影像学的诊断准确性，且没有心肌心包炎的特定代码。因此，队列可能包含确诊、可能和疑似病例的混合，包括可能的心肌心包炎，从而引入稀释偏倚并可能削弱CRP水平与不良结局之间的真正关联。
其次，尽管进行了PSM以平衡关键人口学变量，但这种统计技术无法消除隐藏或矛盾的偏倚，未测量协变量(包括就诊时的血流动力学状态、心肌炎的病因、免疫抑制治疗和详细的影像学参数)的残余混杂仍然不可避免。此外，严格的1:1匹配算法将分析样本从3615名减少到1994名患者，这可能限制检测结果中微小差异的统计功效。
第三，依赖于从大型多机构网络中提取的CRP值引入了方法学变异性。因此，不同机构间检测类型、分析敏感性、报告单位和测量时机的差异可能影响了炎症谱的准确性和可比性。在常规临床实践中，并非所有急性心肌炎就诊患者都普遍获得CRP；因此，我们的队列可能富含需要住院的中度严重程度患者，主要按2024年美国心脏病学会心肌炎专家共识决策路径分为C期，研究结果可能不适用于临床谱系极端的患者。此外，仅提取了每位患者的单个基线CRP值；无法评估可能具有预后意义的炎症动态轨迹。
第四，临床结局的确定受到使用行政数据的限制。尽管在主要分析中将心律失常作为终点纳入，但通过ICD代码捕获心律失常事件缺乏临床细微差别，可能错误表示事件负担或时间。
第五，不同机构随访完整性的变化以及关于药物使用、免疫抑制治疗、设备植入或再住院的纵向数据缺失可能影响了结局分类。
最后，这种分析的观察性质排除了任何因果推断。鉴于心肌炎的异质性和CRP作为免疫活性生物标志物的有限精确性，本研究中CRP与结局之间缺乏强关联应谨慎解释。此外，虽然TriNetX研究网络提供了一个大型、多机构的数据集，但我们的队列反映了美国医疗保健组织的强烈代表性。鉴于贡献医院和医疗机构的具体分布和身份仍然不公开，地理、机构和保险相关的选择偏倚的可能性不能排除。医疗保健获取有限的患者，或在未在网络中表示的社区医院接受管理的患者，可能被系统性地低估。在解释我们发现的普遍性时应考虑这些局限性。需要具有裁定诊断、标准化生物标志物测量和详细表型分析的前瞻性研究来验证这些发现，并更好地定义炎症标志物在急性心肌炎中的预后作用。
结论
在这项大型多中心急性心肌炎住院成年患者数据集中，基线CRP水平与短期(90天)或探索性1年全因死亡或心动过速性心律失常风险没有一致的相关性。使用传统(10 mg/L)或较低(3 mg/L)阈值，在未匹配分析中仅观察到心律失常风险的微小、无统计学显著差异，PSM后这些差异不再明显。这些发现表明，就诊时单次CRP测量提供有限的预后区分，不应单独用于急性心肌炎的风险分层。未来研究应整合CRP动态轨迹、更特异的炎症生物标志物以及全面的临床和影像学表型分析，以完善该人群的风险评估并指导针对性管理。
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