肠道微生物促进母胎界面的免疫耐受
研究亮点
- •微生物群紊乱导致母胎免疫耐受丧失
- •微生物群启动髓源抑制细胞(MDSCs)以抑制由IFN-γ+ T细胞驱动的胎儿吸收
- •肠道来源的RORγt+调节性T细胞在子宫中抑制Th17细胞
- •微生物群衍生的吲哚通过MDSCs和RORγt+调节性T细胞促进母胎耐受
摘要
母胎界面(MFI)的免疫耐受对胎儿发育至关重要。母体过量的干扰素-γ(IFN-γ)和白细胞介素-17(IL-17)与妊娠并发症相关，但在MFI处对母体IFN-γ和IL-17的调控机制尚不明确。本研究在怀孕小鼠中发现了一条肠道-胎盘免疫轴，其中肠道微生物群的缺失或紊乱会导致MFI处母体IFN-γ和IL-17反应失调，从而引起胎儿吸收。依赖微生物群的色氨酸衍生物分别通过启动髓源抑制细胞(MDSCs)和肠道来源的RORγt+调节性T细胞(Tregs)来抑制MFI处的IFN-γ+和IL-17+ T细胞。色氨酸衍生物吲哚-3-甲醇或代谢色氨酸的鼠乳杆菌（Lactobacillus murinus）能够重新平衡MFI处的T细胞反应，并减少无菌小鼠的胎儿吸收。此外，在人类复发性流产病例中，MFI处的MDSCs、RORγt+ Tregs和依赖微生物群的色氨酸衍生物也出现失调。综上所述，我们的研究发现了促进胎儿发育的微生物群依赖性免疫耐受机制。
引言
肠道微生物群是免疫系统和宿主代谢的重要调节器，在妊娠期间会发生显著变化。肠道微生物群影响妊娠期间母体的代谢重编程，并促进胎盘血管形成。母体菌群失调和胃肠道疾病与妊娠并发症相关，包括流产、早产、低出生体重和子痫前期。妊娠与免疫系统的剧烈变化相关，以促进对半同种异体胎儿的耐受，部分通过母体调节性T细胞(Tregs)的发育来实现，这些细胞可抑制针对胎儿抗原的免疫激活。母胎耐受的破坏与包括流产和早产在内的妊娠并发症相关。然而，微生物群在调节母胎免疫耐受方面的作用尚未明确。肠道微生物群受到多种母体因素的强烈影响，包括抗生素使用和饮食。母体对发育中胎儿的免疫反应是否以及如何受到肠道微生物群的影响，目前仍不清楚。
I型和II型干扰素(IFNs)有助于子宫螺旋动脉重塑以实现胎盘形成，并保护母亲和胎儿免受病原体侵害。然而，过度的IFN反应和IFN刺激基因(ISGs)的激活可能会引发抗胎儿T细胞反应，导致胎儿吸收；这可能是自身免疫性系统性红斑狼疮(SLE)或抗磷脂综合征(APS)女性妊娠结局不良风险增加的原因，包括早产和胎儿丢失。此外，IFN-γ的过度表达与小鼠小脑发育异常相关。同样，由于母体免疫激活(MIA)导致的母体白细胞介素(IL)-17过量产生，如母体感染情况，被认为会破坏胎儿大脑发育，并对胎儿肠干细胞产生印记，增加日后自身免疫的易感性。然而，在稳态条件下，母体IL-17反应在母胎界面(MFI)是如何被调控的仍不清楚。更好地理解妊娠期间母体IFN和IL-17反应的调控，将有助于制定方法来控制这两条主要的免疫通路，从而改善妊娠结局。在本研究中，我们发现母体微生物群衍生的色氨酸衍生物在怀孕小鼠中对髓源抑制细胞(MDSCs)和RORγt+ Tregs的出现起着关键作用，以维持MFI处IFN-γ与IL-17反应的平衡，促进母胎免疫耐受。我们进一步证明，这两种细胞类型存在于人类MFI中，并且在复发性流产(RM)病例中出现失调，突出了这些通路作为改善人类妊娠结局的潜在途径。
讨论
我们的研究结果突显了一条由微生物群驱动的肠道与母胎界面之间的免疫轴，该轴通过两种免疫通路促进母胎耐受：通过MDSCs限制IFN-γ主导的反应，以及通过RORγt+ Tregs抑制Th17反应（图S7M），这两条通路都受到微生物群依赖性色氨酸衍生物的调控。
妊娠已被认为是可能表现为自身免疫性疾病的自身免疫反应的触发因素。IFN-γ是多种自身免疫性疾病的...
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