主动脉瘤以主动脉（将血液从心脏运出的主要动脉）异常扩张为特征。破裂常导致猝死，目前尚无有效药物疗法可阻止疾病进展。
日本名古屋大学的研究人员发现主动脉瘤与克隆性造血相关，克隆性造血是一种与年龄相关的血液形成干细胞获得基因突变的过程。他们发表在《临床 Investigation 杂志》上的研究结果表明，常用骨质疏松药物可能减缓或阻止动脉脉瘤进展。
目前，手术是主动脉瘤的唯一确定性治疗方法。手术决策基于破裂风险，通过成像评估动脉瘤直径、形态特征和扩张速率来确定。
预测哪些患者会出现动脉瘤进行性扩大仍然困难，这凸显了需要额外指标来更好地分层疾病进展风险。此外，开发减缓疾病进展的药物对于降低死亡率至关重要。实现这两个目标都需要对潜在机制有清晰的理解。
为应对这一挑战，名古屋大学医学研究生院的助教Yoshimitsu Yura和研究生Jun Yonekawa及其同事进行了一项综合研究。
研究团队假设克隆性造血衍生的巨噬细胞加速主动脉瘤的进展。虽然克隆性造血被认为是多种年龄相关疾病（如心血管疾病和骨质疏松症）的贡献因素，但其与主动脉瘤的关联仍不明确。
分析患者数据
研究人员首先进行了一项临床研究，以检查44名计划进行动脉瘤手术的患者中克隆性造血与腹主动脉瘤之间的关系。
基因分析和回顾性临床数据显示，约60%的患者存在克隆性造血。与无克隆性造血的患者相比，这些患者的动脉瘤扩张速率明显更快。
这些结果表明，可通过常规血液采样检测的克隆性造血可能作为新型生物标志物，与传统指标一起使用。
动物模型中因果机制的研究
研究人员随后使用由Tet2突变驱动的克隆性造血小鼠模型。与对照小鼠相比，这些小鼠表现出更快的动脉瘤进展和更大的主动脉直径增加。
组织学分析显示主动脉壁弹性纤维变薄和断裂、大量巨噬细胞浸润以及邻近血管平滑肌细胞退化。
进一步分析表明，受影响小鼠中Tet2突变巨噬细胞表现出包括TRAP在内的破骨细胞相关标记物表达增加。在体外，这些巨噬细胞显示出向类破骨细胞分化的增强倾向，并上调MMP-9表达。这些发现提示了一种潜在机制，即Tet2突变巨噬细胞可能通过细胞外基质降解促进动脉瘤进展。
该研究还确定RANK/RANKL信号轴是细胞分化的关键驱动因素。该轴也参与骨质疏松症的发病机制。研究人员发现，在巨噬细胞中使RANK基因失活可抑制细胞转化和异常主动脉扩张。
潜在的非手术方法
为评估临床相关性，研究人员用骨质疏松药物——抗RANKL抗体和阿仑膦酸钠治疗受影响小鼠。这种干预显著减少了动脉瘤进展。
研究第一作者Jun Yonekawa表示："这些药物可能被重新用于临床，因为它们已获FDA批准并有已建立的安全性。我们的发现为探索主动脉瘤的基于药物的治疗策略提供了依据。"
作为该研究的通讯作者，Yura总结道："我们的假设认为血管疾病可能是血液老化导致的，使我们能够确定主动脉瘤的潜在机制。我们希望这些结果将改善对疾病的预测，并支持开发阻止进展的治疗方法。"
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