随着年龄增长，我们维持健康血液和强大免疫系统的能力逐渐下降，这主要是因为造血干细胞（HSCs）——负责产生所有血细胞类型的细胞——开始失去其有效性。正常情况下，造血干细胞既能自我更新，又能生成平衡的血细胞混合物，但随着时间推移，它们产生的新细胞越来越少，更倾向于生成髓系细胞而非淋巴系细胞，并且难以支持强大的免疫反应。
累积的细胞损伤、基因活性的变化、持续的低水平炎症以及骨髓环境的改变，似乎都促成了这种衰退。然而，这些多样化压力如何汇聚并削弱造血干细胞的精确机制一直不明确。
日本东京大学和美国圣裘德儿童研究医院的研究人员试图揭示一个解释与年龄相关的压力如何驱动造血干细胞功能恶化的机制，重点关注受体相互作用蛋白激酶3（RIPK3）-混合谱系激酶样蛋白（MLKL）信号轴——这一通路传统上与坏死性凋亡（程序性细胞死亡）相关。
该研究由圣裘德儿童研究医院助理成员山下正行博士领导，他在调查期间是东京大学医学科学研究所的助理教授。其他合著者包括来自东京大学医学科学研究所的岩间敦博士和来自圣裘德儿童研究医院的山田悠太博士，山田博士当时是东京大学医学科学研究所的研究生。
山下正行博士解释研究动机时说："我们在反复用5-氟尿嘧啶处理的MLKL基因敲除小鼠的造血干细胞中发现了一个意外表型，尽管造血干细胞死亡没有可检测到的差异，但与年龄相关的功能变化明显减弱，这促使我们调查这一通路是否可能引起超出细胞死亡的功能变化。"这一观察将研究重点转向了MLKL的非致死性作用——这一概念后来在他们2026年4月6日发表在《自然·通讯》第17卷的研究中得到了强调。
为了研究这一点，研究团队采用了一系列遗传小鼠模型、应激处理和功能测定。他们使用了野生型、MLKL缺陷型和RIPK3缺陷型小鼠，以及能够通过基于Förster共振能量转移的生物传感器检测MLKL激活的特殊报告小鼠。小鼠暴露于模拟衰老的压力源中，包括炎症、复制应激和致癌应激。造血干细胞功能主要通过骨髓移植来评估，这衡量了干细胞再生血液系统的能力。
补充分析包括流式细胞术、体外扩增、RNA测序、转座酶可及染色质测序、高分辨率显微镜、代谢测定和线粒体分析，使研究人员能够详细理解非致死性MLKL激活如何在分子、细胞和细胞器水平上损害造血干细胞功能。
研究结果揭示了MLKL在造血干细胞老化中的一种新型非坏死性凋亡作用。虽然MLKL通常与细胞死亡相关，但它在造血干细胞中的激活并未增加细胞死亡或减少细胞数量。相反，应激诱导的MLKL激活是短暂的，并定位于线粒体，导致直接损伤，降低膜电位，改变线粒体结构，并损害能量产生。这些变化使造血干细胞表现出衰老的标志性特征，如自我更新能力减弱、淋巴系分化减少以及向髓系偏向输出的转变。
关键的是，删除或失活MLKL显著缓解了这些缺陷。即使在应激或老年动物中，MLKL缺陷型造血干细胞仍保持再生能力，产生更健康的免疫细胞，显示更低的DNA损伤，并保持线粒体功能。有趣的是，这些改善发生在基因表达或染色质可及性没有实质性变化的情况下，表明MLKL主要通过转录后和细胞器水平的机制驱动造血干细胞老化，而不是通过转录调控或炎症。
这些发现对理解衰老和潜在疗法具有广泛意义。通过将多种应激信号与MLKL介导的线粒体功能障碍联系起来，该研究确定了造血干细胞老化的一个共同通路。
"从长远来看，这项研究可能引领开发保护造血干细胞功能的疗法，最终改善接受化疗、放疗或移植患者的恢复和长期健康。通过揭示非致死性细胞死亡通路激活如何驱动干细胞老化，这些发现可能激发新型线粒体保护或坏死性凋亡调节药物的研发。"
山下正行博士，圣裘德儿童研究医院助理成员
总之，这项研究揭示了MLKL作为干细胞老化的非致死性调节因子的先前未被认识的作用。MLKL并非诱导细胞死亡，而是作为应激反应因子损害线粒体并驱动造血干细胞功能衰退。这些见解不仅重新定义了与坏死性凋亡相关蛋白的作用，还为理解和可能干预造血系统的老化开辟了新途径。
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