海马体（大脑的记忆中心）中的高浓度雌激素可能会降低个体对创伤事件的抵抗力，增加在创伤后出现记忆问题或创伤后应激障碍的倾向，一项新的小鼠研究显示。
这项研究于四月发表在《神经元》（Neuron）杂志上，探讨了雌激素对小鼠大脑的影响。研究聚焦于海马体，这是大脑中参与学习和记忆的关键部分。尽管雌激素常被视为"女性"激素，但雄性和雌性哺乳动物在海马体中都会产生大量的雌激素。
"我们往往偏见地认为雌性雌激素水平高，雄性雌激素水平低，"研究合著者、宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院药理学副教授伊丽莎白·赫勒（Elizabeth Heller）告诉《Live Science》。"但在这一局部脑区，由于雌激素是本地产生的，实际上有时雄性的雌激素水平比雌性更高，这取决于雌性的周期阶段，"赫勒说道。雌性海马体中的雌激素水平会随着全身激素周期的起伏而变化，而雄性海马体中的雌激素水平则相对稳定。
研究表明，这些局部雌激素浓度可能会影响个体在经历重大急性压力后出现记忆问题的易感性。尽管研究是在小鼠身上进行的，但作者认为它很可能对人类也有参考价值。
"我认为这具有高度的可转化性，"研究高级作者、加州大学欧文分校教授、发育神经科学家兼儿童神经病学家塔莉·Z·巴拉姆（Dr. Tallie Z. Baram）博士告诉《Live Science》。
雌激素并不总能增强记忆
创伤经历可能导致记忆障碍，包括难以回忆特定的个人经历，以及对曾经安全熟悉的环境产生恐惧反应。当这些问题持续存在并伴有创伤事件的侵入性记忆时，就会被归类为创伤后应激障碍（PTSD）。
大约10%至12%的女性在其一生中会经历PTSD，相比之下，男性的比例为5%至6%。这种差异可能部分源于男性和女性生活经历的不同；例如，年轻女性遭受性侵犯的比例高于男性。男性和女性之间的生物学差异是另一个潜在因素，但其对此现象的贡献尚不清楚。
这项新研究强调了海马体雌激素可能是一个重要的差异因素。"这项研究为PTSD研究开辟了重要的新途径，"纽约市亨特学院心理学名誉教授维多利亚·卢因（Victoria Luine）在电子邮件中告诉《Live Science》，她并未参与这项工作。
在这项研究中，研究人员通过同时让实验室小鼠暴露于多种压力源（包括强光、大声音乐和其他受压小鼠的气味）来模拟急性创伤事件。他们在压力体验前后对小鼠进行了各种记忆测试，并将这些啮齿动物与未经历此类压力源的对照组进行了比较。
与未受压力的小鼠相比，受压力的雄性小鼠在各种记忆测试中的表现更差，这些缺陷持续了数周。"即使一个月后，它们仍有记忆缺陷——所以这是一种非常持续的影响，"赫勒说。
在动情前期（proestrus）——雌性激素周期中雌激素达到峰值、身体为排卵做准备的阶段——受到压力的雌性小鼠也表现出类似的模式。两组小鼠都学会了将某些提示与压力体验联系起来并避免它们，雌性对这些提示比雄性更敏感。
但有趣的是，在雌激素急剧下降、排卵发生的动情期（estrus）受到压力的雌性小鼠表现出了抵抗力。它们的行为和记忆与未受压力的小鼠相当。"那些雌激素水平低的雌性小鼠对此毫不在意——它们完全受到保护，"巴拉姆说。
研究表明，雄性小鼠和动情前期雌性小鼠的海马体雌激素水平相似，而动情期雌性小鼠的雌激素水平较低。研究人员通过质谱分析技术确认了这一点，发现动情期小鼠的海马体雌激素量只有雄性和动情前期雌性小鼠的一半。
在这种情况下，海马体中雌激素的缺乏似乎可以防止压力的负面影响。巴拉姆指出，这一发现令人惊讶，因为雌激素通常被认为在两性中都能促进记忆功能，而雌激素的下降——如更年期所见——则与记忆问题有关。不过，更年期发生的时间线比雌性小鼠的激素周期（仅持续四到五天）要长得多。
与DNA的联系
为什么雌激素水平对记忆如此重要？"雌激素受体直接控制基因表达，"赫勒说。通过与受体结合，雌激素会上调或下调某些基因的活性。
赫勒的实验室研究控制基因活性的机制，特别是在精神疾病背景下。其中一种机制是染色质重塑，即细胞中DNA包装方式的变化，可以改变哪些基因在特定时间可以被激活。染色质的一部分可以是"开放"的，使基因暴露于激活它们的机制之下，或"关闭"的，这通常会关闭基因。
结果表明，雄性小鼠和动情前期雌性小鼠的高海马体雌激素会以某种方式打开它们的染色质，这可能会使它们容易受到严重压力带来的记忆问题影响。相比之下，处于动情期的雌性小鼠具有完全不同的染色质特征，似乎具有保护作用。
"我们可以看到，这些[开放]基因中的许多功能与突触生物学有关，"赫勒说。突触是不同神经元相遇并交换电信号的点，它们是大脑中记忆物理结构的核心。
巴拉姆指出，在大多数情况下，拥有高水平的海马体雌激素可能是有用的，因为它们"打开"染色质，使海马体能够快速形成新的记忆以响应新的经历。但当这些经历由严重急性压力组成时，"同样的可塑性，同样的大脑学习能力，就变成了问题，"她说。如果结果适用于人类，女性可能在月经周期的某些阶段或寿命的某些时期（雌激素水平高时）特别容易受到这些记忆影响。
在雄性和雌性中，不同类型的雌激素受体导致了与压力相关的记忆问题。巴拉姆表示，造成这种差异的原因将是未来研究的课题。此外，赫勒说，未来的研究可以尝试精确定位不同雌激素受体在整个海马体中的位置。
卢因说，这项研究提供了"强有力的证明，证明雌激素驱动了与性别相关的、压力引起的染色质网络变化，这些变化可能会显著改变记忆等神经功能。"此外，"这些结果提供了有力的证据，表明性别是一个强大的生物变量。"
历史上，雌性实验动物被排除在研究之外，因为人们认为它们的激素周期过于复杂，会扰乱研究结果。神经科学领域体现了这一趋势。近年来，美国国立卫生研究院（NIH）要求科学家在设计NIH资助的人类和动物研究时考虑性别差异，但在这两方面进展缓慢——而当前的联邦领导层已表示不支持这一举措。
卢因说，将两性都纳入研究对于真正理解大脑如何运作以及如何应对外部因素（如压力）非常重要。"这项及其他研究的一个重要目标是保护人类免受PTSD的影响，"她补充道，这项研究强烈表明，PTSD的预防性治疗可能需要根据性别进行定制。
除了PTSD外，巴拉姆认为这项研究可能对女性与年龄相关的记忆问题和痴呆风险有影响。
更年期中雌激素的下降被认为会增加这种风险，但在更年期之前是围绝经期——一个雌激素大幅飙升的时期。研究结果暗示，如果在围绝经期出现压力，压力和高雌激素水平的结合可能导致记忆问题。因此，巴拉姆建议，围绝经期可能代表女性特别容易受到记忆障碍影响的另一个时期。
"我们需要开始以不同的方式思考，"她说。"女性在生命中的那个阶段有什么特别之处，使她们更容易出现与年龄相关的记忆丧失？"
大脑的记忆中心海马体会产生并响应雌激素。这在男性和女性大脑中都是如此。
（图片来源：BSIP via Getty Images）
雌性小鼠和人类的激素周期相似，但它们发生在非常不同的时间尺度上，小鼠周期约为人类周期的七分之一。
（图片来源：dra_schwartz via Getty Images）
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