MDI生物实验室的科学家们发现了斑马鱼如何解决再生生物学中的一个基本挑战——他们发表在《发育》期刊上的最新研究可能为未来人类修复提供指导。
当人类肾脏因高血压或糖尿病伴随的高血糖等状况受损时，会失去一些肾单位——肾脏的基本废物过滤单元。失去足够多的肾单位后，肾功能就会下降，导致慢性肾病的典型症状：疲劳、肿胀、气短。这是全球第九大死因。而在成年人体内，一旦肾单位消失，就再也无法恢复。至少目前还不行。
MDI生物实验室和世界各地的科学家正从多个角度攻克这一难题：利用人类干细胞培育新的肾脏组织和称为“类器官”的微型器官；使用3D生物打印从头构建新肾脏；或者像某些其他动物那样，诱导身体自行修复和再生肾单位及肾脏。
比如斑马鱼。
一种能再生我们无法再生的器官的鱼
与人类不同，成年斑马鱼在肾脏损伤后可以形成全新的肾单位。更令人惊叹的是，这些新的过滤单元不只是生长出来；它们会自行连接到由微小管道（称为肾小管）组成的网络，这些管道将液体输送到肾脏，保留水分、电解质和营养物质，同时将废物排入泌尿系统。
科学家们已经在实验室成功培育出肾脏组织，甚至将其移植到小鼠等哺乳动物体内。但让肾脏类器官连接到肾小管网络并实际发挥过滤功能？并不容易。
“这是一个管道问题，”MDI生物实验室的凯瑟琳·W·戴维斯再生生物学与衰老中心科学主任Iain Drummond博士说。
“在培养皿中培育肾脏组织是一回事，”他继续说道，“将组织整合到功能器官中——将新管道连接到旧管道，让液体通过而不泄漏、堵塞或走错方向——则是另一回事。”
连接新旧管道
Drummond、MDI生物实验室高级研究科学家Caramai Kamei博士及其同事着手探究斑马鱼是如何解决这一问题的。
“我们知道新的肾单位正在形成，”Kamei解释说，“但之前没有人仔细研究过它们是如何物理连接到现有肾小管的。”
研究团队发现了一种高度协调的细胞行为：在新生斑马鱼肾单位与较老肾小管相遇的精确位置，一小群细胞会短暂改变行为。
这些细胞不再保持紧密排列，而是向邻近组织伸出突起，帮助启动新旧结构之间的连接。（MDI团队和合作研究人员是首次完整描述这些突起及其功能。）
仅一个细胞的距离之外，其他细胞则在做完全不同的事情：分裂并促进新生肾小管的生长。离连接点更远处，细胞开始分化为过滤所需的结构。相邻的细胞中，一群细胞侵入并连接，而另一群则构建和特化。
“它们只相隔一个细胞，”Kamei说，“一个细胞做一件事，相邻的细胞做另一件事。”
引导连接
研究发现，这一管道连接过程由交叉的信号系统控制，包括一个在许多物种（包括人类）中都有研究的经典蛋白质级联反应，称为“经典”Wnt信号通路。
研究人员还发现了Wnt信号系统的第二个分支，它依赖于一个名为fzd9b的细胞表面开关，帮助细胞定向连接，使新单元在正确的位置和方向上连接。
这些分子信号共同告诉细胞何时生长、何时改变形状、何时停止分裂并专注于整合，同时引导连接形成的方向。如果一切顺利，结果就是新旧之间形成一个功能性的开放连接，一个可以汇入肾脏管道系统的集成过滤单元。
它必须工作
Drummond认为，斑马鱼这种重新连接技术的重要性远不止于肾脏。因为在再生医学中，在实验室中培养各种组织类型已不再是主要障碍；将组织移植到活体系统中并使其真正工作才是更大的挑战，也是该领域发展的潜在瓶颈。
“在某个阶段，”Drummond说，“你不仅仅想要组织待在原地。它必须做点什么。管道必须通向某个地方。”
从基础生物学的角度来看，许多研究人员也认为，功能的启动有助于驱动新器官的最终成熟，并且可能是真正成功所必需的。“一旦液体开始流过管道，或者血液开始在新血管中循环，细胞就会做出反应，”Drummond说，“它们会变化，会稳定下来。”
他说，没有这最后一步，实验室培养的组织可能在结构上类似器官，但永远无法达到真实器官的耐久性和功能性。如果科学家能够从斑马鱼身上学习如何引导新的人类肾脏组织或其他工程器官在体内整合并开始运作，其影响将遍及整个再生生物学。
“这就是许多实验室培养的组织基器官缺失的最后一步，”Drummond说，“我们正在关注这一点，我希望我们能够不仅让干细胞衍生的组织在结构上正确，而且在功能上也有用。”
这种从构建组织到恢复性能的转变，是当今再生医学的核心挑战之一。
出版信息
Caramai N. Kamei等人，Wnt信号通路的相互抑制调节斑马鱼再生肾脏中上皮小管的相互连接，《发育》，(2026). DOI: 10.1242/dev.205074
期刊信息： 《发育》
来源： MDI生物实验室
关键医学概念
肾单位 | Wnt信号通路 | 慢性肾病 | 类器官
临床分类
肾脏病学
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