【摘要】一项新研究证明，一种脑选择性雌激素前药可减轻抗雌激素乳腺癌治疗带来的严重认知和生理副作用。该研究评估了10β,17β-二羟基雌甾-1,4-二烯-3-酮（DHED），这是一种设计用于仅向大脑皮层输送雌激素而绕过外周组织的化合物。
研究人员利用先进的老年狨猴模型发现，DHED成功提高了大脑雌激素水平，逆转了治疗引起的神经退化，并显著改善了记忆和睡眠结构。
关键事实
- 治疗依从性障碍：绝大多数乳腺癌由雌激素驱动并恶化，临床医生因此开具来曲唑等芳香化酶抑制剂以阻断雌激素生成、预防肿瘤复发。然而，由此导致的全身性雌激素耗竭引发严重副作用，常使患者中断这种救命治疗。
- 脑靶向递送：DHED作为局部递送机制，仅向大脑供应保护性雌激素，而不将激素重新引入可能触发癌症复发的身体其他部位。
- 推进至非人灵长类研究：在初始啮齿类实验基础上，阿涅丝·拉克吕兹博士领导的研究团队在老年狨猴中验证了该化合物的功效，为人类更年期和衰老提供了更符合解剖学特征的转化模型。
- 神经与认知修复：在同时接受抑制剂来曲唑治疗的狨猴中，DHED给药成功提高了脑特异性雌激素水平，恢复了记忆表现并改善了睡眠质量，同时直接逆转了癌症药物引发的不良结构性神经变化。
- 性别特异性体温调节差异：研究揭示了一个意外变量：DHED对雄性和雌性体温调节产生不同影响，表明未来研究中需要调整给药策略。
- 广泛更年期应用前景：除主要设计用于乳腺癌患者的激素保护外，首席研究员拉克吕兹指出，DHED对缓解普通人群的标准更年期症状也具有显著治疗潜力。
消息来源：SfN
大多数乳腺癌会因雌激素而恶化。为防止这些癌症复发，临床医生使用雌激素生成抑制剂（如来曲唑）进行治疗。但由于负面副作用，许多患者无法坚持这种治疗。
啮齿类动物的临床前研究表明，名为10β,17β-二羟基雌甾-1,4-二烯-3-酮（DHED）的药物——仅向大脑输送雌激素——可能是减少这些副作用的有效安全方法。
发表在《神经科学杂志》的最新研究中，马萨诸塞大学阿默斯特分校(University of Massachusetts Amherst)的阿涅丝·拉克吕兹团队在比啮齿类更高级的动物模型——老年狨猴中探索了DHED的作用机制。
研究人员发现，在接受来曲唑治疗后，用DHED处理狨猴可特异性提高大脑雌激素水平，改善记忆和睡眠功能，并逆转来曲唑导致的神经变化。研究还发现DHED对雄性和雌性体温调节产生不同影响，表明该领域需要进一步研究。
拉克吕兹表示："我们的工作表明，DHED可能是乳腺癌患者乃至所有更年期女性的一种有前景的新型激素疗法。"
研究人员计划探索DHED在大脑中作用的机制，并评估不同药物剂量是否能改善治疗引起的体温调节问题。
关键问题解答：
问：为什么许多乳腺癌患者停止服用防止肿瘤复发的药物？
答：因为全身性雌激素耗竭的副作用极其严重。来曲唑等药物通过切断雌激素生成来"饿死"癌症从而挽救生命，但大脑缺乏雌激素会导致严重记忆问题、失眠和潮热，使许多患者放弃治疗。
问：DHED如何安全地向大脑输送雌激素而不使患者面临癌症复发风险？
答：通过绝对精准的靶向递送。DHED被设计为脑选择性药物，意味着它仅进入并输送雌激素至需要拯救记忆和睡眠的脑组织，同时完全避开可能促进肿瘤生长的外周身体组织。
问：与先前啮齿类研究相比，本研究为何是迈向人类临床试验的更大步伐？
答：采用了更先进的灵长类模型。马萨诸塞大学阿默斯特分校团队在老年狨猴上测试DHED，其复杂的大脑结构和衰老特征比小鼠更准确地模拟人类神经学和更年期，证实DHED能有效修复药物引发的脑部变化。
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关于本神经药理学与癌症研究新闻
作者：SfN媒体
来源：SfN
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图片：图片由神经科学新闻提供
原始研究：开放获取
《脑选择性雌激素疗法在雄性和雌性狨猴中部分抵消芳香化酶抑制对大脑和行为的不利影响》，汉娜·库尔努瓦、阿比盖尔·蒙罗伊·杜纳斯等，《神经科学杂志》
DOI:10.1523/JNEUROSCI.2021-25.2026
摘要
通过芳香化酶抑制阻断雌激素合成有助于预防雌激素受体阳性乳腺癌复发，但也会导致认知、睡眠和体温调节障碍。这些副作用降低了生活质量，并导致大量患者治疗依从性降低。DHED是一种脑选择性前药，在啮齿动物模型中可选择性地在脑内转化为17β-雌二醇（E₂），而不影响外周组织。
我们研究了DHED是否能在灵长类衰老模型中预防芳香化酶抑制剂来曲唑相关的副作用。在来曲唑治疗的雄性和雌性老年狨猴中，长期口服DHED导致大脑各区域E₂水平显著升高，而外周雌激素水平不受影响。
此外，DHED治疗：（1）改善了短延迟记忆，在海马依赖性记忆任务中防止了来曲唑引起的认知迟缓；（2）正常化了海马神经元膜电位和兴奋性；（3）减少了睡眠碎片化。然而，DHED对雄性和雌性的体温调节产生相反影响，需要在该领域进行额外研究。
总体而言，结果表明DHED——这种在外周组织中缺乏雌激素效应的药物——可能是改善接受芳香化酶抑制剂治疗的乳腺癌患者生活质量的一种安全有效的新型激素疗法。
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