早衰症是一种导致加速衰老的遗传性疾病。患者在幼年即出现皮肤皱纹、脱发以及骨关节僵硬等症状。这种本已罕见的疾病中，尤为特殊的一种亚型是Ruijs-Aalfs早衰症综合征（RJALS），患者除加速衰老外还会发展为肝癌。
研究人员在约十年前取得突破性发现，确认SprT-Like N-Terminal Domain（SPRTN）基因突变是导致此类疾病的原因。SPRTN蛋白对维持基因组稳定性至关重要，其作用机制之一是清除DNA-蛋白质交联物（DPCs）。这种基因组与蛋白质之间的共价键会对细胞造成严重危害，阻碍DNA复制和转录等关键过程。最新研究首次阐明了未修复的DPCs如何最终引发早衰样症状，相关成果已发表于《科学》杂志。
此前研究主要聚焦SPRTN在DNA复制期间清除异常DNA-蛋白质键的功能。但歌德大学医学院生物化学家Ivan Dikic团队希望探究该蛋白在细胞周期其他阶段的作用。通过蛋白质组学检测，他们测量了SPRTN在整个细胞复制周期中相互作用的蛋白，发现其与有丝分裂蛋白存在紧密关联。
为探究SPRTN缺失如何影响细胞周期关键阶段的DPC水平，研究团队改造了HeLa细胞中的SPRTN蛋白，使其可在特定时间被降解。结果表明，在有丝分裂期间删除SPRTN会导致DPCs形成。这种积累产生连锁反应：研究人员观察到细胞出现微核现象——即主细胞核外形成的小结构体，表明染色体迁移存在缺陷；SPRTN缺失还导致细胞质中DNA片段异常分布。这些事件增加癌症风险，因此细胞激活了cGAS-STING先天免疫通路（环鸟苷酸-腺苷酸合成酶-干扰素基因刺激因子通路）以清除DPCs并恢复正常有丝分裂，但该通路同时加剧了炎症反应。
研究团队在缺失SPRTN蛋白的小鼠模型中验证了该效应。这些小鼠全身DPCs水平升高，cGAS-STING通路过度激活，导致细胞死亡增加和增殖减少。研究人员推测，这些抗癌机制在试图清除DPCs时反而损伤了小鼠组织。实验小鼠表现出所有典型早衰特征——包括毛发灰白和白内障。抑制cGAS通路后，上述问题均显著缓解，脊柱及面部异常完全消失，表明免疫过程正是导致早衰的元凶。
研究人员在论文中指出，SPRTN对有丝分裂的影响及其与免疫相关衰老的关联属首次发现。但目前尚不确定该蛋白在有丝分裂或其他细胞周期阶段的作用对健康影响更为关键。值得注意的是，抑制cGAS也未能完全消除小鼠症状。作者希望这些发现能为DNA损伤相关综合征的治疗开辟新途径。
参考文献
- Lessel D, et al. SPRTN基因突变导致早发性肝细胞癌、基因组不稳定性及早衰特征. 《自然遗传学》. 2014;46(11):1239-1244.
- Tomaskovic I, et al. DNA-蛋白质交联促进cGAS-STING驱动的早衰及胚胎致死. 《科学》. 2026;391:eadx9445.
- Stingele J, et al. 参与DNA-蛋白质交联修复的DNA依赖性蛋白酶. 《细胞》. 2014;158(2):327-338.
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